Исследования на большой поуляции продемонстрировали высокий риск CHD среди родственников первой степени субъекта с CHD, указывая тем самым на огромный генетический вклад.¹⁶ Существуют сотни генов, ассоциированных с CHD.^17,18 Первые несколько генов CHD были идентифицированы в больших семьях с семейной CHD, включая синдромальную и не-синдромальную формы болезни.¹⁹ Однако, большинство CHD возникает в семьях не имеющих в анамнез CHD.

У индивидов, живущих с CHD хорошо зафиксированы различия в нейральном развитии с раннего детства , в процессе полового созревания и у взрослых.³¹ Преобладание специфических нарушений в нейральном развитии варьирует в зависимости от возраста, они, скорее всего, многофакторные, посекольку некоторые проявления не обнаружимы в ранней жизни и неясны их относительные вклады в CHD , а др. воздействия могут изменяться со временем.³² Имеющиеся доказательства демонстрируют повышенный риск нарушений нейрального развития при разных подтипах CHD...

Многочисленные факторы могут объяснить повышенный риск задержки нейрального развития, связанной с CHD, такие как физиологические отличия, обусловленные CHD, влияние раннего хирургического вмешательства и пренатальные и постнатальные условия окружающей среды.^{31,33,46,66-69} Важно учитывать эти негенетические факторы при изучении генетического риска, т.к. они могут быть дополнительными, противоположно действующими или оказывать синергичные эффекты. Тип CHD является важной клинической переменной, которая влияет на риск нарушений нейрального развития, вообще-то благодаря изменениямдоставки кислорода...

По крайней мере 10% CHD связаны с хромосомными аномалиями, среди них наиболее распространенными являются T21, trisomy 18, trisomy 13 или monosomy X.^18,80 У половины индивидов с полной или частичной T21 присутствует CHD, чаще всего дефект предсердно-желудочной перегородки и дефект межжелудочковой перегородки.^{81, 82, 83} Нейрологические отклонения, такие как умственная отсталость и нарушения речи также широко распространены у индивидов с T21 (Fig. 3). МРТ головного мозга выявляет уменьшение размеров головного мозга, особенно размеров мозжечка...

Секвенирование генома повышает нашу способность выявлять структурные варианты (SVs) такие как делеции, дупликации, инверсии и транслокации.⁹⁷ Структурные варианты, которые являются крупными и вовлекают белок-кодирующие регионы генома, являются наиболее частыми у индивидов с CHD или с нарушениями развития,^98,99 , это открывает возможность того, что структурные варианты будут вносить вклад в риски нарушений нейрального развития при CHD. Среди пациентов с изолированными CHD²⁹ или с гетерогенными типами CHD,100 из них скорее всего имеют повреждающие дупликации...

Гены, модифиирующие хроматин, путем изменения привлекательности ДНК для транскрипции. Они часто экспрессируются на высоком уровне в развивающихся сердце и головном мозге, а нарушения функции одиночных хроматин-модифицирующих генов могут влиять на экспрессию большого количества генов. Эпигенетическая регуляция сильно влияет на CHD, так 18% CHD пациентов имеют поврежденными редкие варианты, обнаруживаемые в хроматин-модифицирующих генах при секвенировании экзомов с CHD7 и KMT2D...

Недавние исследования с использованием секвенирование экзомов крупных когорт CHD с целью изучения роли редких и de novo вариантов в отношении риска CHD пролили свет на генетическое перекрывание между нейральным развитием и CHD без определения типов синдромов.^10,20 Случаи с клинически известными генетическими синдромами были специально исключены в этих исследованиях...

Генетические факторы, тяжесть CHD, хирургическое вмешательство и внешне-средовые факторы, по-видимому, взаимодействуют и вообще-то оказывают комбинированное воздействие на результаты нарушений нейрального развития в контексте CHD. Вмешательства, нацеленные на факторы, способные к модификациям нейрального развития, могут обеспечивать существенное улучшение исходов у пациентов. Аккуратная генетическая оценка имеет целью обеспечить медицинское, хирургическое и паллиативное лечение, делая возможным ранний скрининг ассоциированных аномалий и осложнений нейрального развития...

Нарушения нейрального развития являются широко распространенными среди пациентов с CHD. Многие генетические синдромы, такие как T21 и 22q11DS, обычно широко ассоциированы с признаками нарушений нейрального и сердечного развития (Fig. 6). В дополнение к генам, таким как CHD7 и члены пути RAS, которые могут вносить вклад как в CHD, так и нейрологические фенотипческие отклонения, дополнительные гены, такие как , APOE, были идентифицированы в качестве модификаторов результатов нейрального развития, независимо от риска CHD...