Путь Wnt/β-катенин является типичным открытым путем для многозвеньевого, со многими активностями участка. Термин "Wnt" был придуман из комбинации названий двух генов: wingless гена "Wg" и протоонкогена "Int-1" [1, 2]. Wg был обнаружен в имагинальном диске крыла дрозофилы и был связан с липопротеиновыми частицами [3,4]. Int-1 был идентифицирован в 1982 году для интеграции активированных генов в индуцированных вирусами опухолях молочной железы [5]. Некоторые гены Wnt не встречаются у одноклеточных организмах [6], что позволяет предположить, что передача сигналов Wnt сыграла решающую роль в эволюционном происхождении многоклеточных животных. Совместные наблюдения за дрозофилой и Xenopus laevis показали наличие высоко консервативного сигнального пути, известного как канонический каскад Wnt. Катенин является центральной молекулой этого пути [3,5].

В организме человека имеется 19 генов, кодирующих Wnt, которые связываются с различными рецепторами и стимулируют различные внутриклеточные пути передачи сигнала [7]. Семейство Wnt - это эволюционно консервативное семейство белков [8]. Протоонкоген Wnt кодирует белок Wnt [9]. Семейство Wnt человека, являющееся лигандом для более чем 15 рецепторов или ко-рецепторов, включает 19 богатых цистеином гликопротеинов [10]. Факторы транскрипции TCF/LEF являются ядерными эффекторами Wnt [11]. Предыдущие исследования показали, что этот путь имеет сложную структуру и множество участников. Существует три пути: типичный, атипичный путь плоскостной клеточной полярности (PCP) и атипичный путь Wnt/кальций [10].

Три пути Wnt играют важную роль в эмбриональном развитии, включая регуляцию пула стволовых клеток, миграцию, специализацию клеток, поддержание гомеостаза тканей и заживление ран и т.д., в таких тканях, как волосы, кожа [12] и кишечник [13]. Путь PCP влияет на цитоскелет и запускает транскрипционную активацию и экспрессию генов-мишеней, участвующих в клеточной адгезии и миграции. У беспозвоночных этот путь, как было показано, модулирует клеточную полярность [14]. В кальций-зависимых путях NFAT (ядерный фактор, активирующий Т-клетки) и TAK1-индуцированная Nemo-подобная киназа (NLK) являются кальций-регулируемыми транскрипционными факторами атипичного пути [15,16]. Связывание лиганда Wnt с рецептором Fz активирует фосфолипазу С, расположенную на плазматической мембране клетки. Это, в свою очередь, стимулирует производство определенных сигнальных молекул, включая диацилглицерол (DAG) и 1,4,5-трифосфат (IP3). Путь Wnt-Ca²⁺ вызывает повышение уровня внутриклеточного кальция, опосредует клеточную полярность, усиливает миграцию клеток и ингибирует канонический путь Wnt. Типичная передача сигналов Wnt также известна как передача сигналов Wnt/β-катенин и она является классическим путем развития опухолей. Путь Wnt/β-катенин регулирует пролиферацию, выживание, дифференцировку и миграцию клеток [17]. Он также играет роль в самообновлении тканей и органов, таких как кишечник, кровь и мозг [7,18].

Опухоли возникают в основном в результате мутаций в генах-супрессорах опухолей и онкогенах. Мутации вызывают неконтролируемую пролиферацию клеток. Персистенция опухоли зависит от микроокружения опухоли [19], которое обеспечивает опухоль питательными веществами, энергией, сигналами и т.д. Множество сигнальных путей, таких как сигнальный каскад Wnt, контролируют баланс клеток в микроокружении опухоли [20]. Он влияет на развитие и созревание Т-клеток и дендритных клеток, являющихся центром адаптивного иммунного ответа, делая их ключевыми сигнальными путями против различных патофизиологических нарушений. Tumor microenvironment (TME) является источником типичных и атипичных лигандов Wnt, которые запускают аномальные сигнальные пути как в раковых, так и в иммунных клетках, что приводит к эпителиально-мезенхимальной трансформации (EMT) и изменениям в иммунном ответе.

Многочисленные исследования показали наличие белков пути Wnt в различных типах опухолей, включая рак толстой кишки [21], опухоль мозга [22], меланому [23], молочной железы [24], печени [25] и поджелудочной железы [26], все они имеют белки пути Wnt на клеточных мембранах, в цитоплазме и ядрах. Поэтому Wnt/β-катенин играет первостепенную роль в возникновении и развитии рака, способствуя инициации и прогрессии раковых клеток [27,28]. Ингибирование или активация этих белков пути представляет собой новую мишень для лечения рака через сигнальный путь Wnt. Цель данной статьи - обсудить роль сигнального каскада Wnt/β-катенин в прогрессии и выживании рака и возможность применения ингибиторов Wnt/β-катенин против аберрантного сигнального пути Wnt/β-катенин при колоректальном раке.