Нарушение координации развития (DCD) - это расстройство нейрального развития, характеризующееся трудностями в выполнении и координации движений тела, которые не могут быть объяснены с точки зрения интеллектуальной недостаточности или идентифицируемого физического или нейрологического расстройства [1,2]. Дети с DCDs испытывают трудности с выполнением мелких и/или грубых движений, таких как письмо, езда на велосипеде, часто спотыкаются и натыкаются на предметы [1]. Такие двигательные трудности оказывают негативное влияние на повседневную жизнь [3,4], а также на социальную жизнь и благополучие родителей детей с DCD [5]. Исследования показали, что в зависимости от используемых критериев отбора диагноз ставится у 5-6% детей школьного возраста [3], при этом могут существовать подтипы DCDs [6]. DCDs часто сопровождается другими нарушениями нервного развития, включая синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) и расстройства аутистического спектра (ASD). В разных исследованиях частота встречаемости этих расстройств различна; по оценкам, вероятность наличия ADHD у детей с DCDs составляет 30-50% [7,8], а вероятность наличия ASD - 14-50% [1,9,10]. Хотя определены некоторые факторы риска развития координационных расстройств (DCD), такие как преждевременные роды и мужской пол [11], следует отметить, что у некоторых детей с диагнозом DCD эти традиционные факторы риска не проявляются. В связи с этим возникает предположение, что в основе их двигательных нарушений может лежать генетический компонент [12-15].

Механизмы развития DCDs до конца не изучены и считаются многофакторными. На сегодняшний день достижения в понимании механизмов развития DCDs относительно ограничены. Значительная часть литературы посвящена изменениям мозга, связанным с DCDs, включая изменения функций и структуры мозга (рис. 1). Например, исследования показали, что у детей с DCD имеются значительные различия в мозге в моторных и сенсомоторных путях белого вещества, и позволили предположить, что при этом расстройстве нейрального развития может нарушаться развитие аксонов [16]. Имеются также предварительные данные о том, что у детей с DCD уменьшен объем мозга в области паллидума [17]. Что касается функций мозга, то Van Dyck et al. исследовали функциональную связность мозга в состоянии покоя (rsFC) у детей с DCD. Полученные ими результаты свидетельствуют о том, что у детей с DCD наблюдается повышенная rsFC, причем в основном в дорсальной части extrastriate зрительной системе мозга и мозжечке [18]. Reynolds et al. с помощью fMRI продемонстрировали, что у детей с DCD на поведенческом уровне наблюдаются нарушения, подтверждающие гипотезу о дисфункции mirror neuron system (MNS). Полученные ими результаты также свидетельствуют о том, что снижение активации таламуса, caudate, и posterior cingulate областей связано с моторным планированием и процессами внимания [19]. Lust et al., используя чувствительную электроэнцефалографию (ЭЭГ), основанную на измерении активации MNS во время наблюдения за действиями, показали, что функция MNS нарушена у детей с DCD [20].



Figure 1. A multi-component account of developmental coordination disorder (DCD) (adjusted from Blank et al. [2]). IMD: internal modelling deficit; EF: executive function.

В последние годы развитие технологий обнаружения генов привело к постепенному выявлению последовательности генома и профилей экспрессии генов, связанных с нарушениями нейрального развития. Хотя число исследований, посвященных генетике DCD ограничено, ученые изучали генетические факторы, ассоциированные с DCD а также гены, связанные с генетической предрасположенностью к DCD и родственным расстройствам. В ходе этих исследований были выявлены хромосомные делеции, вариации числа копий, однонуклеотидные полиморфизмы и эпигенетические факторы, которые могут быть связаны с DCDs. Однако следует отметить, что эти исследования ограничены относительно небольшим количеством пациентов, а также требуют проведения функциональных исследований для доказательства причинно-следственной связи. Кроме того, несмотря на наличие международных диагностических критериев для определения DCDs [1,2], во многих опубликованных исследованиях эти определения DCDs не применялись. Кроме того, доказательства генетического вклада в DCDs в основном базируются на исследованиях сопутствующих заболеваний, поэтому важно различать генетику сопутствующих заболеваний и генетику самого DCD, а также то, что для изучения конкретных генетических механизмов, лежащих в основе DCDs, необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, как сложное расстройство с множеством подтипов и этиологий, DCDs вряд ли могует иметь единый генетический механизм, объясняющий его развитие. Тем не менее, изучение генетических основ DCDs может дать ценные сведения о нейробиологических путях, лежащих в основе этого расстройства. Аналогичным образом, исследования таких родственных заболеваний, как аутизм и церебральный паралич (CP), показали, что изучение отдельных редких мутаций может пролить свет на коллективные генетические факторы, лежащие в основе общих расстройств [21,22].

В настоящем обзоре мы в основном сосредоточились на современном генетическом развитии DCDs, а также на его сочетанной встречаемости с ADHD и ASD. Кроме того, мы обсуждаем возможные экологические и эпигенетические факторы, вовлеченные в DCD, и их потенциальную роль в его развитии.

Легкие и умеренные двигательные нарушения, наблюдаемые при DCD, являются одними из самых ранних и наиболее заметных признаков нарушения функций развития при расстройствах нейрального развития [23-26]. Благодаря последним технологическим достижениям было выявлено множество генных синдромов, позволяющих уменьшить фенотипическую гетерогенность [27,28]. Например, синдром делеции хромосомы 22Q11.2 (22q11.2 DS) - генетическое заболевание, обусловленное делецией определенного участка хромосомы 22, частота которого оценивается как 1 на каждые 2000-4000 новорожденных [29]. Помимо врожденных пороков сердца и иммунодефицита [30], 22q11.2 DS также ассоциируется с высокой частотой психических расстройств, включая ADHD, DCD эмоциональные расстройства и шизофрению во взрослом возрасте [31]. Исследования показали, что у детей с DS 22q11.2 часто наблюдаются нарушения двигательной координации, включая равновесие, зрительно-моторную координацию и зрительно-моторные способности. В частности, высокий процент (81,4%) детей с DS 22q11.2 имел признаки DCD (57/70). Кроме того, девять детей с признаками DCD были оценены с помощью опросника MABC-2, и восемь из них соответствовали критериям DSM-5 для DCD [1]. Кроме того, все дети с DS 22q11.2 и ADHD имели признаки DCD (20 из 20) [32]. Дети с DS 22q11.2 также демонстрируют нетипичное поведение, связанное с сенсомоторным контролем, что может способствовать развитию DCD [33]. Таким образом, клиницисты должны быть осведомлены о психических нарушениях и когнитивных дефектах, связанных с DCDs у детей с DS 22q11.2. Кроме того, эти данные свидетельствуют о причастности генетических элементов в пределах 22q11.2 к моторной координации.

Синдромы Клайнфельтера (47, XXY) и (48, XXYY) - генетические заболевания, встречающиеся у мужчин и характеризующиеся наличием дополнительных половых хромосом по сравнению с типичным мужским кариотипом 46, XY. Оба заболевания ранее были связаны с задержкой моторного развития и дефицитом двигательных навыков; действительно, нарушения двигательной координации являются общими для этих синдромов [34,35]. Martin et al. обнаружили, что 39% мужчин с XXY и 73% мужчин с XXYY имели показатели зрительно-моторной интеграции (VMI) ниже среднего, а у мужчин с XXYY по сравнению с мужчинами с XXY были ниже средние показатели в областях ручной координации, координации тела и силы/ловкости, измеренные с помощью опросника BOT-2. Кроме того, часто встречаются нарушения мелкой моторики и координации. Для того чтобы оценить вклад в развитие навыков при VMI в данном исследовании были также добавлены тесты на зрительное восприятие и двигательную координацию. Результаты показали, что эти люди имели более сильные проявления в зрительном восприятии, что позволило предположить, что дефицит двигательной координации может быть преобладающим фактором, обусловливающим дефицит VMI. Поэтому такие двигательные фенотипы у XXY и XXYY должны быть отмечены в клинической практике, чтобы помочь в диагностике и направить терапевтическое вмешательство [35].

Терминальная делеция длинного плеча хромосомы 6 (ассоциированная с задержкой развития) также может влиять на моторную координацию. Engwerda et al. установили, что при редких делециях в 6q в области 6q11-6q15 наибольшее влияние на нейральное развитие оказывает область 6q14.2-q14.3. У большинства лиц старше 2 лет с делецией в этой области наблюдалась умеренная или тяжелая задержка развития [36]. Кроме того, расстройства аутистического спектра часто связаны с делецией в области 6q, и все большее число генов в области 6q ассоциируется с этим поведенческим фенотипом. У пациента с делецией 6q11 - 6q15 была обнаружена тяжелая задержка развития и аутизм, что указывает на то, что аутизм может быть частью фенотипа, связанного с SYNCRIP [37]. Дети с делецией 6q25, охватывающей 11,1 Мб и 108 генов, также страдают двигательными нарушениями [38-40]. В их речевой характеристике наблюдались элементы как детской апраксии речи, так и дизартрии, обусловленные нарушениями двигательной координации и низким мышечным тонусом соответственно. Перекрывающаяся делеция кластера генов IGF2R-AIRN-SLC22A2-SLC22A3 у обоих пациентов, возможно, связана с нарушенной двигательной координацией и гипотонией в нескольких двигательных системах, а также с задержкой речи, хотя другие гены в области делеции также могут быть связаны с гипотонией [38]. Микроделеция 6q25 должна учитываться в дифференциальном клиническом фенотипе, а для подтверждения фенотипа необходимо провести анализ хромосомных микрочипов.

В продольном исследовании, включавшем 56 детей в возрасте от 6 месяцев до 8 лет с делецией или дупликацией 16p11.2BP4-BP5 (33 носителя делеции и 23 носителя дупликации), у 22 детей с делецией 16p11.2, которым в 24 месяца был поставлен диагноз DCD, наблюдалось ухудшение моторных навыков и невербальных когнитивных способностей. Языковое развитие, однако, было нарушено только у носителей дупликации. Эти данные подчеркивают важность мониторинга траектории моторного развития детей с делецией 16p11.2 для проведения персонализированного лечения [41]. Было установлено, что ген Chd6 имеет высокий уровень экспрессии в мозге мышей. Lathrop et al. показали, что делеция экзона 12 этого гена приводила к нарушениям двигательной координации в мышиных моделях, после исключения мышечной слабости или брадикинезии и проблем с морфологией мозга [42].

Для лучшего понимания молекулярных основ нарушений развития в исследованиях все чаще используются методы геномики и транскриптомики. Например, Werling et al. использовали секвенирование РНК для выявления генов, связанных с траекторией развития коры головного мозга человека, а также общих вариаций, изменяющих экспрессию генов. Было собрано 176 образцов дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга от 6 недель беременности до ранней взрослости (20 лет). Анализ показал, что более высокая экспрессия RHEBL1 ассоциирована с генами, связанными с повышением уровня образования [43]. Однако для получения более полного представления о молекулярных механизмах, лежащих в основе нормального и аномального развития, необходимо получить наборы данных более высокого разрешения на протяжении всего развития, например, отдельные клетки, дополнительные области мозга и выборки большего объема. Кроме того, необходим дополнительный анализ мозга людей с нервно-психическими и редкими генетическими заболеваниями. Тщательно оценивая клинические и дисморфологические особенности и сравнивая случаи с перекрывающимися перестройками, мы сможем начать приписывать конкретные симптомы различным вариациям числа копий (CNV). В конечном итоге эти исследования могут привести к новым знаниям и мерам вмешательства для людей с нарушениями развития.

Учитывая высокую частоту встречаемости DCD и ADHD, а также других нарушений нервно-психического развития, может оказаться полезным оценить генетические причины различных нарушений нервно-психического развития у лиц, имеющих симптомы одного из этих расстройств. В последние годы в литературе все большее внимание уделяется 47, XXY - хромосомной аномалии, которая встречается у 1 из 650 родившихся мужчин [44, 45]. В одном из случаев у 11-летнего мальчика с диагнозом ADHD обычное кариотипирование методом G-banding выявило кариотип 47, XYY. Последующий анализ методом сравнительной геномной гибридизации на массиве (aCGH) выявил дополнительную дупликацию и две делеции, каждая из которых ассоциировалась с задержкой речи и языка и поведенческими симптомами. В частности, делеция 20q13.33 была связана с аутизмом и ранним началом шизофрении, а микроделеция 11p15.5 - с задержкой развития, аутизмом и эпилепсией [46]. Эти данные подчеркивают важность рассмотрения других микроделеций, дупликаций и генетических синдромов, которые могут проявляться сходными симптомами, и постановки соответствующих дифференциальных диагнозов.

Более того, последние данные свидетельствуют о том, что нарушения внимания и двигательные расстройства могут иметь общий нейронный субстрат. Для изучения этой взаимосвязи Albajara et al. провели исследование, в котором изучалась связь между показателями по опроснику "Нарушение координации развития" (DCDQ) и региональными объемами мозга в шести областях (прецентральная извилина, постцентральная извилина, нижняя теменная кора, верхняя лобная извилина, средняя лобная извилина и медиальная лобная извилина) у детей с DCD ADHD и типично развивающихся детей (TD). Результаты исследования показали, что у детей с ADHD нарушение двигательной активности ассоциировалось с увеличением объема серого вещества в правой верхней лобной извилине [47]. Эта уникальная особенность одновременного наличия DCDs и ADHD может способствовать улучшению диагностических определений и дать представление об общих и отдельных генетических и экологических причинах нарушений внимания и моторики.

Следует отметить, что у детей с ADHD часто встречаются проблемы с двигательной координацией. Fliers et al. провели анализ генетических ассоциаций у детей с ADHD из международной многоцентровой когорты ADHD Genetic (IMAGE) и обнаружили, что ни одна из находок не достигла геномной значимости. Однако дальнейший биоинформационный анализ наиболее значимых находок показал, что межгенный SNP rs11002745 на хромосоме 10 и SNP rs2839083, расположенный в 18,7 кб ниже по течению от гена COL6A1 на хромосоме 21, показали значимую ассоциацию после многотестовой коррекции. Первый SNP коррелировал с проблемами грубой моторики, а второй - с проблемами мелкой моторики и контролем в спорте [48]. Это исследование показало, что восемь из девяти ведущих белков играют роль в сигнальной сети нейронного развития. Анализ обогащения показал, что в изобилии присутствуют гены моторной нейропатии и бокового амиотрофического склероза, также обогащены гены, связанные с ростом нейритов и работой мышц. Было высказано предположение, что проблема двигательной координации может быть связана с генами, экспрессирующимися в нервной ткани и скелетных мышцах. Результаты этого исследования дают генетическую подсказку для этиологии ADHD и связанных с ним проблем с двигательной координацией и указывают направление для генетических исследований DCD ассоциированных с ADHD. Совсем недавно Mountford и его коллеги провели популяционное исследование генетической ассоциации количественной двигательной координации у детей. Результаты исследования показали, что ни один из однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) не достиг уровня общегеномной значимости. Однако в трех хромосомных регионах (3p25.2, 6p12.1 и 14q24.2) обнаружено несколько SNP, предположительно ассоциированных с двигательной координацией. Это исследование подчеркивает необходимость дальнейших исследований для более глубокого понимания генетических основ двигательной координации и связанных с ней нарушений [49]. Для дальнейшего изучения возможных общих генетических и средовых факторов, лежащих в основе DCDs и ADHD, будущие исследования могут быть направлены на анализ конкретных генов и средовых факторов, связанных с обоими расстройствами. Кроме того, можно изучить возможные взаимодействия между этими факторами и их влияние на развитие и проявление DCDs и ADHD.

У людей с расстройствами аутистического спектра ASD часто наблюдаются двигательные проблемы [23,50-52]. Одной из наиболее хорошо изученных этиологий аутизма является делеция или дупликация в области 16p11.2 BP4 и BP5 - повторяющийся вариант числа копий (CNV) размером ~600 кб, частота встречаемости которого составляет примерно 1 на 2000 (делеция) и 1 на 1100 (дупликация) [33]. Нейроповеденческий профиль детей с делецией 16p11.2 характеризуется распространенными нарушениями речи и языка (более 70%) и трудностями двигательной координации (~60%), а у 20-25% также наблюдаются аутистические и другие поведенческие/психиатрические проблемы. В будущем планируется расширить когорту носителей делеции и дупликации 16p11.2 и проследить за ними на протяжении длительного времени [53]. Комплексное клиническое обследование лиц с делецией или дупликацией 1q21.1 показало, что у них часто встречаются психиатрические, неврологические и медицинские нарушения. Хотя лица с делецией или дупликацией 1q21.1 имеют ряд общих черт, таких как пограничное когнитивное функционирование, двигательные нарушения и аномалии артикуляции, носители дупликации имеют более высокую частоту диагнозов аутизма и более высокую выраженность симптомов аутизма по сравнению с носителями делеции. Кроме того, у носителей дупликации наблюдался более выраженный дефицит вербальных когнитивных способностей и мелкой моторики по сравнению с семейным контролем без носительства. Стойкое снижение двигательных способностей у взрослых носителей, не имеющих других нарушений нейрального развития, позволяет предположить, что у детей с 1q21.1 высока частота двигательных нарушений [54]. Фенотипическая оценка семи новых пациентов с интерстициальными микроделециями в области 8p23.2 выявила задержку развития языка и речи и/или двигательные нарушения, поведенческие аномалии, ADHD, ASD и дисморфизмы. Однако традиционный цитогенетический анализ показал низкоуровневый мозаицизм по моносомии хромосомы 8, который не был исключен с помощью анализа сравнительной геномной гибридизации на основе массива (array-CGH), что затрудняет оценку его вклада в клинический фенотип [55].

Генетический компонент играет важную роль в развитии аутизма, а наиболее тяжелый тип мутаций de novo - вероятные генные нарушения (LGD) - тесно связан с IQ, который является фенотипической характеристикой, обычно ассоциируемой с аутизмом, но не являющейся его основным признаком. Для более детального изучения взаимосвязи между фенотипами и вредными мутациями de novo Buja et al. . провели исследование, показавшее, что IQ и двигательные навыки имеют различные ассоциации с вредными мутациями, причем двигательные навыки оказались более чувствительным индикатором тяжести мутации по сравнению с IQ, в зависимости от типа мутации и гена-мишени [56]. Мутации в хромодоменном хеликазном ДНК-связывающем белке 8 (Chd8), который кодирует ремоделлер хроматина, являются известным фактором риска развития ASD. В исследовании Kawamura et al. было обнаружено, что специфическая делеция Chd8 в мозжечке мышей приводит к гипоплазии мозжечка и слабости двигательной координации, но не к поведенческим дефектам, подобным ASD. Это позволяет предположить, что Chd8 в развитии мозжечка может играть определенную роль в патогенезе двигательной дисфункции при ASD [57]. Аналогичное исследование, проведенное Xiao et al., было посвящено мышам BTBR T+ Itprtf/J (BTBR) в качестве модели для изучения аномального развития мозжечка, связанного с двигательными нарушениями при расстройствах аутистического спектра ASD. С помощью транскрипционного анализа они выявили TRPC в качестве нового гена риска, связанного с двигательной дисфункцией при аутизме [58]. В свою очередь, Emily et al. использовали нокаутных мышей с Neurexin 1α для исследования поведенческих результатов и дефицита моторного обучения. Интересно отметить, что у ювенильных и взрослых самцов мышей с нокаутом Neurexin 1α наблюдался дефицит социального поведения и повышенный уровень агрессии, но при этом не наблюдалось никаких нарушений в моторном обучении [59]. Эти исследования подчеркивают важность учета траектории развития мышиных моделей, используемых для изучения нарушений нейрального развития.

В исследованиях также изучались дети с нарушениями нейрального развития, имеющие CNV, и было обнаружено, что среди них преобладают нарушения координации. Также было обнаружено, что способность детей к двигательной координации опосредует симптомы ADHD, клинические проявления ASD и тревожность. Таким образом, аномальное развитие двигательных координационных способностей, вызванное нарушениями нейрального развития, обусловленными CNV, может оказывать каскадное влияние на последующее развитие других навыков, таких как познание и внимание [60]. В соответствии с этими данными можно предположить, что возникновение DCD и других нарушений нейроразвития может быть следствием одних и тех же генетических причин, при этом на разных этапах развития проявляются разные симптомы. Такая генетическая плейотропия может влиять на развитие мозга детей.

В одном из исследований были изучены генетические данные о двигательных нарушениях при расстройствах нейрального развития, включая аутизм, ADHD, шизофрению и обсессивно-компульсивное расстройство, и выявлено, что у детей с двигательными нарушениями часто наблюдаются делеции в генах, экспрессируемых мозгом, которые обычно ассоциируются с другими расстройствами нейрального развития [61]. Кроме того, Iman et al. провели транскриптомное профилирование и обнаружили заметное сходство транскриптома между расстройствами аутистического спектра и шизофренией [62]. У пациентов с шизофренией постоянно наблюдаются neurological soft signs (NSS), под которыми понимаются незначительные и тонкие невйологические отклонения в сенсорной интеграции и двигательной активности [63].

Взаимосвязь между изменениями в развитии и NSS была описана в нескольких исследованиях. Например, Peter et al. провели исследование британской когорты 1946 года рождения и обнаружили, что моторные вехи в раннем возрасте, в частности ходьба, могут быть связаны с возникновением шизофрении [64]. Birgitte et al. оценили специфические двигательные отклонения и специфику расстройств у 7-летних детей с семейным риском развития шизофрении и обнаружили, что двигательные аномалии у детей с семейным риском развития шизофрении специфичны в возрасте 7 лет в отношении мелкой моторики и равновесия [65]. Задержка моторного развития, например, ходьбы, сидения и стояния без опоры, также была предложена в качестве прогностического признака развития шизофрении в дальнейшем [66]. Cox and Butler рассмотрели 200 человек с микроделецией 15q11.2 BP1-BP2 и выявили задержку моторного развития, судороги/эпилепсию, аутизм, ADHD и шизофрению/параноидный психоз в качестве часто встречающихся признаков [67]. В другом исследовании в области 15q11.2 в качестве вероятного гена, ответственного за основные фенотипы аутизма и шизофрении, был определен CYFIP1. Дефицит гена Cyfip1 приводит к нарушениям двигательной координации, сенсомоторного захвата и сенсорного восприятия [68]. Mohajer и Andrew исследовали потомство родителей, страдающих шизофренией, и обнаружили выраженный двигательный и когнитивный дефицит, а также отклонения в социальном поведении. Кроме того, у значительного процента детей с высоким семейным риском развития шизофрении во взрослом возрасте развивались психотические расстройства [69]. Martin et al. использовали модель мыши Tubb5, позволяющую условно экспрессировать патогенную мутацию E401K, и обнаружили, что специфический для головного мозга knock-in патогенного аллеля Tubb5 E401K вызывает дефекты двигательной координации и препульсивного торможения - фенотип, связанный с сенсомоторной пропускной способностью (gating) и считающийся эндофенотипом шизофрении [70]. Моторные аномальные признаки также были идентифицированы как кластер признаков, характеризующих значительную генетическую чувствительность к шизофрении [71-73].

Генетические данные, подтверждающие сочетанное существование ASD и расстройства аутистического спектра, получили дальнейшее развитие в последних исследованиях. Комплексное исследование, проведенное в японской популяции, выявило значительное совпадение патогенных CNVs и биологических путей между расстройствами аутистического спектра и шизофренией, что свидетельствует об их общих генетических основах [74]. Важно отметить, что исследования постоянно показывают, что у детей с ASD наблюдается более высокая распространенность CNVs по сравнению с другими нарушениями нервного развития, и в этой популяции были выявлены редкие CNVs [75]. В частности, специфические мутации и небольшие делеции в SHANK3 (NM_033517.1) ассоциированы примерно с 1% случаев аутизма у детей с DCDs, но без дополнительных осложнений [76]. Эти наглядные данные убедительно подтверждают идею о том, что общие генетические факторы способствуют одновременному возникновению DCD и аутизма, и усиливают необходимость дальнейшего изучения общих механизмов и путей, лежащих в основе этих расстройств.

В последнее время исследователи проявляют повышенный интерес к изучению влияния окружающей среды и ее взаимодействия с генетикой, в частности к эпигенетическим механизмам, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и регуляцию не-кодирующих РНК. У млекопитающих метилирование ДНК является основным эпигенетическим маркером, регулирующим функции генома. Установлено, что среда развития, включая материнское воздействие, может приводить к необратимым изменениям в метилировании ДНК и экспрессии генов [77]. Тем не менее, для расстройств нейрального развития, таких как DCD, эпигенетические данные ограничены. Предыдущие исследования показали, что DCD может быть результатом сочетания антенатального и постнатального воздействия окружающей среды [78-80] и других факторов риска, включая преждевременные роды и низкую массу тела при рождении [79-81]. Многофакторная этиология ASD может включать как генетические, так и экологические факторы риска в материнском и раннем периодах жизни [82]. Недоношенность, в частности преждевременные роды [11,83-85] и низкая масса тела при рождении [11,86,87], ассоциируется с ASD по сравнению с родами в срок. Моторное развитие детей, родившихся на разных сроках беременности, имеет различия. В частности, у недоношенных детей мелкая моторика развита сравнительно хуже, чем у доношенных [88]. Предыдущие исследования показывают, что изменения микроструктуры белого вещества мозга связаны с нарушением двигательных функций у недоношенных детей [89]. Более того, в эпигеномном исследовании было показано, что 12 одиночных CpG- и 46 секторных метилирований ДНК связаны с гиперинтенсивностью белого вещества. Этот вывод позволяет предположить, что использование эффективных эпигеномных биомаркеров может потенциально улучшить состояние здоровья детей с риском преждевременных родов [90]. Метилирование ДНК является фундаментальным эпигенетическим механизмом, контролирующим экспрессию генов и определяющим специфические профили транскрипции для различных видов и типов клеток [91]. Присоединение метильных групп к гуаниновым основаниям в CpG-островках под действием ферментов метилтрансфераз может влиять на экспрессию связанных с ними генов [92]. Формирование эпигенетических паттернов в процессе развития может влиять на экспрессию генов, повышая тем самым восприимчивость к хроническим заболеваниям и оказывая влияние на здоровье человека в течение всей его жизни [93].

Различные пренатальные воздействия, такие как загрязнение окружающей среды, курение и алкоголь, были связаны с повышенным риском развития ASD [94, 95]. Национальное ретроспективное когортное исследование, проведенное в Китае, показало, что воздействие PM2.5 на окружающую среду во время беременности и в первые 3 года жизни вносит существенный вклад в повышенный риск развития ASD [96]. Потенциальные долгосрочные эффекты загрязнения воздуха на нейральное развитие детей еще не до конца изучены. В предыдущем исследовании наша группа продемонстрировала, что воздействие PM2.5 во время беременности может вызывать когнитивные и двигательные нарушения у потомства мышей, в основном опосредованные стойким повреждением мозга в результате асептического воспалительного ответа и мозжечкового окислительного стресса [97]. Кроме того, параллельное исследование позволило получить дополнительное представление о биологическом механизме, лежащем в основе индуцированного PM2.5 поражения мозга, которое опосредовано воспалительной реакцией и регулируется метилированием ДНК [55]. В частности, уровень метилирования CpG-сайтов в промоторной области interleukin-6 был значительно снижен у мышей, ежедневно подвергавшихся воздействию концентрированного атмосферного PM2.5, по сравнению с теми, кто подвергался воздействию фильтрованного воздуха [98]. Это гипотеза, и для ее подтверждения в качестве непосредственной причины DCDs у человека необходимы дальнейшие исследования.

С другой стороны, широко изучено влияние курения матери во время беременности на развитие ASD. Установлено, что курение матери в первом триместре беременности достоверно ассоциируется с развитием ASD у доношенных детей в возрасте 7 лет [99]; курение матери во втором или третьем триместре беременности ассоциируется с повышенным риском развития ASD в 8-9 лет, но не в более раннем возрасте (5-7 лет) [78]. Кроме того, важно отметить, что, хотя в двух исследованиях не было обнаружено связи между материнским курением и ASD в возрасте 7-8 лет [100,101] или 10 лет [102], эти исследования имели менее подробную оценку курения (сообщение матери о курении во время беременности) [103,104] по сравнению с двумя другими исследованиями [78,99]. В области эпигенетической эпидемиологии широко изучалось влияние материнского курения во время беременности на метилирование ДНК по сравнению с миРНК и модификациями гистонов [105]. Эти исследования выявили важные эпигенетические эффекты материнского курения во время беременности, которые могут способствовать развитию DCDs у детей.

Пренатальное воздействие металлов было связано с аномалиями нейрального развития, причем конкретные металлы показали негативную связь с моторным развитием [106-108]. Хотя имеются данные о том, что пренатальное воздействие алюминия связано со снижением коэффициента развития мелкой моторики (DQ), а воздействие кадмия - со снижением DQ грубой моторики [109], важно отметить, что причинно-следственные механизмы, лежащие в основе этих связей, еще не до конца изучены. Аналогично, хотя свинец и ртуть в малых дозах в период раннего развития [110] являются нейротоксичными, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения их прямого влияния на развитие моторики. Тем не менее, уровень свинца в крови матери был отрицательно связан с развитием моторики [111], а постнатальное воздействие ртути привело к нарушению мелкой моторики у детей школьного возраста [112]. В этом исследовании также была зафиксирована связь между концентрацией полихлорированных бифенилов в плазме крови 11-летних детей и более низкой ловкостью рук и замедленной скоростью развития мелкой моторики [112]. Было показано, что длительное воздействие метил-ртути на кору головного мозга взрослых животных приводит к окислительному стрессу и уменьшению количества нейронов и астроцитов, что может повлиять на развитие двигательных навыков [113]. Эти данные позволяют предположить, что эпигенетические изменения в экспрессии генов, индуцированные воздействием тяжелых металлов [114], могут играть критическую роль в формировании нейрального развития и риска развития DCD что подчеркивает важность материнской среды и других негенетических факторов в этом процессе.

Таким образом, на нейральное развитие влияет многогранная взаимосвязь между генетической предрасположенностью и факторами риска, связанными с окружающей средой. Пренатальное воздействие определенных факторов окружающей среды может повышать риск развития поведенческих изменений у потомства, а также взаимных делеций и дупликаций в ДНК, экспрессии генов и структуре хроматина, что может существенно влиять на развитие нейронов. Несмотря на ограниченное количество исследований, посвященных изучению связи между метилированием ДНК и DCD использование результатов существующих исследований осложнений ASD и уникальных особенностей строения мозга может способствовать анализу уровня метилирования в масштабах всего генома с помощью технологии микрочипов. Такой подход позволяет выявить дополнительные факторы, способствующие возникновению координационных нарушений у детей с DCDs. Однако важно отметить, что, хотя существуют данные, связывающие факторы окружающей среды с нарушениями двигательной координации и изменениями белого вещества, в настоящее время не доказана прямая связь между этими факторами окружающей среды и специфическими эпигенетическими изменениями при DCDs.

По сравнению с другими заболеваниями нейрального развития, поражающими детей, исследования генетики DCD относительно ограничены как по объему, так и по количеству. Нарушение двигательной активности может быть результатом сложного взаимодействия экологических и генетических факторов. Эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, могут играть ключевую роль в опосредовании этих взаимодействий. Факторы окружающей среды, такие как воздействие токсинов, могут вызывать эпигенетические модификации, которые изменяют экспрессию генов, участвующих в двигательной функции. Аналогичным образом, генетические мутации или вариации могут влиять на эпигенетические метки и изменять паттерны экспрессии генов в ответ на воздействие окружающей среды. Эти эпигенетические изменения могут оказывать длительное влияние на развитие и функционирование нейронов, приводя к двигательным нарушениям при DCDs. Однако, несмотря на то что существуют доказательства генетического вклада в развитие DCDs, они находятся на ранних стадиях, и большая часть имеющихся данных основана на исследованиях сопутствующих заболеваний. Учитывая возможность наличия общей генетической предрасположенности между DCD и другими нарушениями нервного развития, в будущих исследованиях можно было бы использовать большие выборки детей, страдающих DCD, а также здоровых детей. Исследования типа "случай-контроль" и когортные исследования могут проводиться с использованием методов секвенирования экзома и целого генома с учетом клинических проявлений и эпидемиологических характеристик расстройства в популяции. Геномные исследования ассоциаций (GWAS) позволят изучить сложную генетику и восприимчивость. По аналогии с другими расстройствами нейрального развития, такими как ADHD и DCD геномная архитектура DCDs, вероятно, будет очень сложной, и в настоящее время не существует генов или эпигенетических механизмов, непосредственно и надежно связанных с DCDs. Кроме того, для выявления генетической основы возникновения DCD и создания предпосылок для ранней диагностики и вмешательства важно контролировать потенциальные повреждающие факторы, такие как возраст. Изучение генетически однородных групп людей с реципрокными делециями и дупликациями, готовых участвовать в долгосрочных нейропсихометрических и нейровизуализационных протоколах, позволит исследователям получить неоценимое представление о первичном и вторичном влиянии генов на функции нейрального развития.