Scientists combine scRNA-seq, spatial transcriptomics, and histology imaging data to develop a machine learning program for glioblastoma prognosis.
Глиобластома (GBM) является наиболее распространенной и агрессивной злокачественной опухолью центральной нервной системы, пятилетняя выживаемость при которой составляет всего 6,8%.1 Опухоли GBM гетерогенны, что создает серьезные проблемы для прогноза и лечения. Согласно исследованиям, проведенным с помощью секвенирования РНК одиночных клеток (scRNA-seq), опухолевые клетки не только имеют различные профили экспрессии, но и могут различаться по клеточным подтипам и пространственной организации у разных пациентов.2
Хотя предыдущие эксперименты позволили исследователям получить транскриптомные профили опухолевых клеток, диссоциация тканей, необходимая для подготовки образцов scRNA-seq, не позволила зафиксировать пространственную динамику клеточных взаимодействий. Сохранение пространственной информации при оценке прогноза GBM важно, поскольку клеточные взаимодействия и архитектура опухоли играют важнейшую роль в развитии клональной эволюции, прогрессии опухоли и терапевтической резистентности.3-5 Поэтому недавно исследователи разработали методы пространственного транскриптомного профилирования в интактной ткани для изучения того, как клеточный состав и пространственная архитектура влияют на прогноз GBM.6
Одна из проблем этого нового подхода заключается в том, что scRNA-seq и пространственная транскриптомика являются дорогостоящими и имеют ограниченное клиническое применение, поскольку не используются в качестве рутинного анализа при диагностике рака. Однако существуют недорогие методы прогнозирования GBM. Например, хотя окрашивание срезов тканей для получения гистологических изображений не дает транскриптомных данных или пространственной информации, эта процедура широко доступна и ее проще получить. В недавней статье, опубликованной в журнале Nature Communications, исследователи объединили эти высоко- и низкотехнологичные методы для разработки инструмента прогнозирования GBM, который предсказывает транскрипционные подтипы на основе гистологических изображений7.
"Мы очень заинтересованы в объединении различных модальностей данных", - говорит Olivier Gevaert, эксперт по биомедицинской информатике из Стэнфордского университета и старейший автор статьи. "Особенно интересна связь, например, модальностей визуализации с другими типами модальностей, такими как молекулярные данные".
Чтобы создать такой инструмент, глава и его команда сначала определили, как пространственно организованы клетки с различными транскриптомными профилями. Они проанализировали три набора данных пространственной транскриптомики, полученных от 22 пациентов с GBM, чтобы отличить злокачественные участки от нормальной ткани. Для определения различных транскрипционных подтипов исследователи проанализировали транскриптомы из этих злокачественных пятен. В качестве дополнительного подхода они оценили доли различных типов клеток в каждом пятне, используя эталонные наборы данных scRNA-seq. С помощью этих подходов исследователи выявили пять различных клеточных подтипов, которые могут влиять на прогноз у пациентов с GBM. Эти клеточные популяции включали ранее описанные клеточные состояния для нейрональных предшественников, предшественников олигодендроцитов, астроцитов и клеток с мезенхимыми свойствами8.
Чтобы выяснить, можно ли предсказать эти транскрипционные подтипы непосредственно по гистологическим изображениям, исследователи разработали модель глубокого обучения. После обучения, оценки и валидации этой модели Gevaert и его коллеги фенотипировали более 40 млн тканевых пятен из 920 цельно-слайдовых изображений в двух независимых когортах и построили клеточные карты высокого разрешения у 410 пациентов с GBM. Анализ данных показал, что прогноз GBM существенно различается в зависимости от транскрипционных подтипов. Наихудший прогноз имели опухолевые клетки, экспрессирующие транскрипты, индуцированные гипоксией. Кроме того, кластеризация астроцит-подобных клеток приводила к худшему прогнозу, в то время как дисперсия и связь этих клеток с другими подтипами коррелировали с лучшим прогнозом. В совокупности эти данные показывают, что реакция опухолевых клеток на гипоксическую среду и воспаление приводит к ухудшению прогноза при GBM.
Чтобы сделать обученные модели изображений доступными для будущих исследований, ученые разработали GBM360 - удобное программное обеспечение, позволяющее предсказывать и визуализировать транскрипционные подтипы и прогноз по гистологическим изображениям. "Это программное обеспечение не утверждено для клинического использования", - говорит Gevaert. "Это скорее демонстрация... люди могут загрузить свои слайды и затем применить нашу модель".
"Их наблюдения и выводы потенциально могут быть полезны для создания виртуальных гистологических биомаркеров в будущем", - сказал в своем электронном письме Aydogan Ozcan, эксперт по машинному обучению из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, не принимавший участия в исследовании. Однако он отметил, что "важно оценить, насколько эти модели переносимы на различные популяции пациентов и злокачественные опухоли в более широком масштабе".
REFERENCES:
1. Ostrom QT, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol. 2019;21(Suppl 5):v1-v100.
2. Tanay A, et al. Scaling single-cell genomics from phenomenology to mechanism. Nature. 2017 Jan 18;541(7637):331-338.
3. Hara T, et al. Interactions between cancer cells and immune cells drive transitions to mesenchymal-like states in glioblastoma. Cancer Cell. 2021;39(6):779-792.e11.
4. Venkataramani V, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature. 2019;573(7775):532-538.
5. Osswald M, et al. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature. 2015;528(7580):93-98.
6. Ravi VM, et al. Spatially resolved multi-omics deciphers bidirectional tumor-host interdependence in glioblastoma. Cancer Cell. 2022;40(6):639-655.e13.
7. Zheng Y, et al. Spatial cellular architecture predicts prognosis in glioblastoma. Nat Commun. 2023;14(1):4122.
8. Neftel C, et al. An integrative model of cellular states, plasticity, and genetics for glioblastoma. Cell. 2019;178(4):835-849.e21.
