В 2020 г. первичная злокачественная опухоль печени стала третьей по частоте причиной смерти от рака среди мужчин и женщин во всем мире, а 75-85% этих смертей были связаны с HCC.¹ За последние несколько десятилетий уровень заболеваемости HCC неуклонно растет во многих странах, в то время как общая 5-летняя выживаемость составляет менее 20%.^{2, 3} По оценкам специалистов, к 2025 г. заболеваемость HCC превысит 1 млн человек в год.⁴ При диагностике HCC часто связывают с плохим прогнозом из-за выявления опухолей на поздних стадиях^.5 Отчасти это связано с отсутствием своевременных диагностических биомаркеров, явной симптоматики на ранних стадиях и низкой частотой радикально резектабельных HCC на момент постановки диагноза.⁶ В клинических исследованиях отмечается значительная разница в прогрессировании HCC в зависимости от этнической принадлежности.⁷ Независимо от этиологии, примерно 90% случаев HCC возникает на фоне хронического воспаления печени.⁸ До развития HCC устойчивая воспалительная реакция приводит к одновременному ремоделированию и регенерации гепатоцитов, что вызывает фиброзные отложения, которые в конечном итоге прогрессируют до цирроза.⁹ Во всем мире большинство случаев HCC приходится на хроническое поражение печени, вызванное инфицированием вирусами гепатита В (HBV) или С (HCV).¹⁰ Вероятность развития HCC повышается при хроническом употреблении алкоголя, потреблении aflatoxin, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), не-алкогольном стеатогепатите (NASH), гемохроматозе и дефиците альфа-1-антитрипсина.¹¹ Сопутствующие (Comorbid) состояния, такие как сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром, также способствуют прогрессированию HCC.¹² Примечательно, что распространенность сахарного диабета и ожирения была значительно выше у пациентов с HCC по сравнению с пациентами с вирусным и алкогольным циррозом печени.¹³

Доказано, что этнические и географические различия существенно влияют на смертность от всех причин и повышают риск развития HCC.¹⁶ Большинство случаев HCC и самые низкие показатели выживаемости после лечения наблюдаются в Азии и Африке к югу от Сахары, преимущественно из-за инфекции HBV, тогда как в США наиболее распространенной причиной является инфекция HCV.¹⁷ На рис. 1 показана глобальная распространенность HCC. HCC непропорционально часто поражает неблагополучные меньшинства, что приводит к различиям в первичном выявлении, стадии заболевания и общей смертности.¹⁸ По данным Национального исследования здоровья и питания, в США вероятность диагностирования хронической HCC у лиц афроамериканского происхождения, проживающих в южных штатах, выше, чем у представителей других этнических групп.¹⁹ Наиболее высокая общая заболеваемость HCC наблюдается у азиатов, за которыми следуют афроамериканцы, латиноамериканцы и не испаноязычные европеоиды.²⁰ HBV можно разделить на 10 известных геномов (A-J), и новые исследования показывают, что некоторые генотипы HBV играют роль в определении клинических исходов.^21-23 У коренных жителей Аляски при инфицировании генотипами HCC A, C и F частота HCC выше, чем у пациентов с генотипами B или D.²⁴ Диспропорции в заболеваемости HCC также значительно коррелируют с возрастом, полом, социально-экономическим статусом и местом проживания.²⁵ У лиц африканского происхождения смертность от HCC значительно выше по сравнению с другими этническими группами.²⁶ По данным Mathur et al.¹², смертность среди этих лиц на 12%, 10%-12% и 16% выше, чем среди европеоидов, латиноамериканцев и азиатов соответственно.²⁷ Существуют значительные различия в распространенности заболевания, лечении и исходах HCC в зависимости от этнической принадлежности и пола.²⁸ Следовательно, для существенного снижения неравенства в отношении HCC необходимо раннее выявление, качественная профилактика и научно обоснованное лечение.²⁹



FIGURE 1 Open in figure viewerPowerPoint

Распространенность HCC различается по географическому признаку, что может быть связано с различиями в предрасполагающих факторах, повышающих риск развития HCC.^{14, 15}

Цель данного обзора - обсудить эпидемиологию этнических и географических различий среди пациентов с диагнозом HCC, параметры генно-окружающей среды, а также виды лечения, которые, как было показано, влияют на выживаемость таких пациентов³⁰.

Большинство случаев гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) обусловлено хронической HBV- и HCV-инфекцией.³¹ Возраст, генетика, пол, а также факторы окружающей среды влияют на этнические особенности HCC в различных географических регионах. Вероятно, это связано с различиями в степени тяжести и инфекционной способности HBV и HCV.¹⁵ (рис. 2).

FIGURE 2 Open in figure viewerPowerPoint

Факторы, влияющие на развитие HCC, в первую очередь можно классифицировать как генетические и не-генетические. К генетическим факторам относятся мутации теломеразной обратной транскриптазы (TERT), соматические мутации, изменения в пути Janus kinase (JAK)-Signal transduction and activation of transcription (STAT) и хромосомные перестройки. К негенетическим факторам относятся вирусы гепатита В, гепатита С, употребление алкоголя, ожирение, жировая болезнь печени, воздействие афлатоксина, цирроз печени и др.

Вирус гепатита В - это ДНК-вирус, передающийся при контакте с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, что включает вертикальную передачу. Во всем мире HBV является ведущим фактором, вызывающим HCC.³² Ежегодно в США регистрируется около 60 000 новых случаев заболевания HBV, при этом примерно 75% из 350-400 млн. человек в мире, страдающих хроническим HBV, имеют азиатское происхождение.^33-35 Продуктивная HBV-инфекция приводит к развитию HCC через прямые и косвенные механизмы. HBV-инфекция может вызывать воспаление, приводящее к постоянному некрозу инфицированных гепатоцитов, или неконтролируемо стимулировать пролиферацию взрослых гепатоцитов.³⁷ HBV в первую очередь влияет на функциональность здоровых гепатоцитов, способствуя их репликации, что в сочетании с иммунным ответом хозяина приводит к повреждению печени, фиброзу и циррозу. Для выявления генетически измененных путей, которые могут быть связаны с прогрессированием HCC, было проведено исследование полногеномного секвенирования у пациентов с HCC, ассоциированной с HBV.³⁶ У пациентов с ранним началом HCC, связанной с HBV, обнаружена значительная корреляция между экспрессией SYT12, GATM и FN1, тогда как у пациентов с поздним началом HCC наблюдалась значительная корреляция в экспрессии STAT1, ALB, MLL4 и TERT.³⁹ Кроме того, HBV индуцирует образование HCC путем активации или деактивации различных путей туморогенеза. В нормальной печени β-катенин является мембранно локализованным белком, который может быть активирован HBV на гепатоцитах. Существует вероятность того, что активация этого пути может быть вовлечена в соматические генетические и негеномные события в HCC.³⁷ Активация сигнального пути β-катенина считается ранним событием в патогенезе HCC. Активная сигнализация может привести к избыточной экспрессии β-катенина, что приводит к пролиферации раковых стволовых клеток в HCC.³⁸ Мутации в гене, кодирующем β-катенин (CTNNB1), наблюдаются у 20%-35% первичных больных HCC.³⁹ Вирус гепатита В может повреждать ДНК и создавать мутации в генах, способствующих развитию рака, таких как TP53. Онкогенная активация определенных генов в конечном итоге может привести к прогрессии опухоли.⁴⁰ Результаты одного из исследований показали, что среди 81 пациента наиболее часто мутировавшим онкогеном был бета-катенин (15,9%), а наиболее часто мутировавшим геном-супрессором опухоли был TP53 (35,2%). Двумя основными онкогенными мутациями, связанными с прогрессией HCC, были мутации, относящиеся к сайту интеграции Wingless (Wnt)/β-катенин и JAK/STAT-пути, которые были изменены у 62,5 и 45,5% пациентов соответственно.³⁶ Риск развития HCC значительно повышается у пациентов с более высокой скоростью репликации HBV.⁴¹ Заболеваемость HCC и смертность значительно возрастают, если распространенность HBV в стране превышает 2%.42 Ежегодный риск развития HCC составляет 0,5% для пациентов, протекающих бессимптомно, но экспрессирующих сывороточный антиген гепатита В (HBsAg), и 0,8% для пациентов с хроническим HBV.⁴³ У хронических носителей HBV риск развития HCC составляет 10%-25%, при этом 80%-90% случаев HCC, связанных с HBV, приходится на пациентов с циррозом печени.^{31, 42} Примечательно, что при циррозе печени, вызванном HBV, риск развития HCC увеличивается в 100 раз по сравнению с пациентами, инфицированными HBV без цирроза.⁴

Инфекция HCV является еще одним фактором риска, повышающим вероятность развития HCC. По оценкам, распространенность HCV в мире составляет около 2,5%, причем наибольшая распространенность наблюдается в Центральной Азии и Центральной Африке.⁴⁴ По оценкам, во всем мире инфицировано HCV около 170 млн. человек, причем в разных географических регионах этот показатель различается.⁴⁵ С 1990 по 2005 г. в некоторых регионах с высоким уровнем дохода, таких как Западная Европа, Южная Африка и Австралия, наблюдалось снижение заболеваемости пациентов, инфицированных HCV, однако в регионах с низким уровнем дохода, таких как Центральная Африка и Центральная Азия, наблюдался значительный рост заболеваемости HCC.⁴⁴ В Египте отмечается один из самых высоких уровней заболеваемости HCC в мире, что в первую очередь связано с парентеральным лечением шистосомоза с 1950 по 1980 гг. Повторное использование игл, которые в это время недостаточно стерилизовались, увеличивало передачу возбудителей, передающихся через кровь, включая HCV.⁴⁶ Длительно текущий HCV может прогрессировать до фиброза и цирроза печени, что повышает риск развития HCC.⁴⁷ Примерно у 15% - 40% пациентов происходит спонтанное очищение от HCV, при этом у 50% - 80% развивается хроническая инфекция, у 20% - 30% - цирроз или печеночная недостаточность, а у 2% - 5% - HCC, вызванная HCV.^{45, 47, 48} HCV является одним из основных этиологических факторов HCC, и исследования показали, что не менее 70% пациентов с HCC имеют анти-HCV антитела в сыворотке крови.49 У пациентов, инфицированных HBV и HCV, риск развития HCC значительно выше по сравнению с теми, кто инфицирован только HBV или HCV.⁵⁰ К белкам, обладающим онкогенным потенциалом при HCC, относятся core, неструктурный 3 (NS3), неструктурный 5A (NS5A) и неструктурный 5B (NS5B).⁵² Клинические исследования показали, что уровень этих белков положительно коррелирует с повышенным риском развития HCC.⁵³ Существует гипотеза, что HCV повышает риск развития HCC за счет мутаций, вызывающих хроническое воспаление, повышения уровня некоторых провоспалительных цитокинов, дисрегуляции клеточного цикла и подавления транскрипции генов-супрессоров опухоли.⁵⁴ Инфекция HCV вызывает гепатоканцерогенез, вызывая прогрессивное накопление генетических мутаций, что способствует злокачественной трансформации, и увеличивая оборот гепатоцитов в результате хронического повреждения печени, что вызывает воспалительный и оксидативный стресс.⁵⁵ Инфекция HCV вызывает воспаление в печени, приводящее к накоплению лимфоцитов, повышению уровня реактивных форм кислорода (ROS) и некоторых цитокинов.⁵⁶ Хроническое воспаление, вызванное HCV, может привести к фибриногенезу и активации печеночных stellate клеток, ангиогенезу, повреждению ДНК и мутациям вследствие дисфункционального апоптоза, повышая тем самым риск развития HCC.^{54, 57}

Афлатоксины - это канцерогены природного происхождения, вырабатываемые Aspergillus flavus и parasiticus, которые могут загрязнять продукты питания человека и животных, такие как кукуруза, пшеница и арахис.⁵⁸ Потребление афлатоксинов может вызывать гепатотоксичность и иммунотоксичность⁵⁹ , а наиболее мощным из этих соединений является aflatoxin B1 (AFB1).⁶⁰ Афлатоксин признан "группой А", поскольку он может значительно увеличивать частоту возникновения HCC. Потребление афлатоксина происходит в основном в странах с теплой и влажной средой, поэтому воздействие AFB1 наиболее распространено в Юго-Восточной Азии, Южной Америке и Африке южнее Сахары.⁶¹ Согласно результатам метаанализа, только AFB1 повышает риск развития HCC в 6 раз, а воздействие AFB1 и HBV синергически увеличивает риск развития HCC в 54 раза.⁶² В Китае замена кукурузы на рис в качестве основного продукта питания снизила заболеваемость HCC.⁶³ По данным одного из исследований, мутации р53 способствуют развитию HCC примерно в половине случаев. AFB1 приводит к мутации G в T в кодоне 249 гена p53, в результате чего серин заменяется на аргинин.⁶⁴ Эта мутация снижает противоопухолевую эффективность гена p53, что увеличивает вероятность развития HCC.⁶⁵

Этнические и географические различия в заболеваемости HCC коррелируют с генетическими факторами, обусловливающими различия в степени тяжести HCC.²⁸ Эти гены можно разделить на четыре категории в зависимости от их функции в клетке. К генам, участвующим в патогенезе HCC, относятся гены, регулирующие или модулирующие: (1) ответ на повреждение ДНК (p53); (2) ингибирование роста и апоптоза манноза-6-фосфат (M6P), Mother against decapentalpegic homolog 2 (SMAD2); (3) контроль клеточного цикла (транскрипционный корепрессор ретинобластомы 1 (RB)1, cyclinD) и (4) взаимодействие клетки с клеткой (Adenomatous polyposis coli (APC; также известен как deleted in polyposis 2. 5) и E-кадхерин).⁶⁶ Изменения в этих генах обычно обусловлены однонуклеотидными полиморфизмами и полиморфизмами числа копий, которые повышают предрасположенность к развитию и прогрессированию HCC.⁶⁷ Аберрантная активация теломеразы за счет мутаций, возникающих в результате хромосомных транслокаций или амплификации генов, является наиболее распространенным генетическим изменением, вызывающим HCC.⁶⁸ Наследственные заболевания, такие как гемохроматоз (HFE), тирозинемия (FAH), дефицит альфа-1-антитрипсина, порфирии (HMBS, UROD), болезни хранения гликогена и болезнь Вильсона, увеличивают вероятность развития HCC.⁶⁹ Кроме того, мутации в области p36.22 хромосомы 1, содержащей гены, кодирующие некоторые белки-супрессоры опухолей, могут повышать риск развития HCC (табл. 1). У пациентов с HCC наблюдаются многочисленные генные мутации. Наиболее часто мутируют гены TP53 и CTNNB1 (в 29,1 и 28,6% случаев соответственно).⁷⁰ Aflatoxin и vinyl chloride вызывают эпоксидирование, которое отвечает за мутацию TP53. При введении винилхлорида происходит инверсия А:Т в Т:А.⁷¹ Последующими ответственными мутациями, присутствующими при HCC, были AX1N1 (7,5%), ARID2 (8,2%), ALB (10,2%), APOB (9,8%) и ARID1A (8,8%). Мутации ARID2 и ARID1A приводят к ремоделированию регуляторных механизмов, что встречается и при других видах рака, таких как рак яичников, легких и поджелудочной железы.⁷² Мутация предрасполагает к хроническим заболеваниям печени, в первую очередь из-за перегрузки железом, медью и нарушения метаболизма. Мутация в HNF1A может привести к развитию доброкачественных опухолей с возможностью перехода в злокачественные⁷³.

TABLE 1. Genetic mutation associated with HCC.