Наследственный гемохроматоз (HH) - это рецессивное аутосомное нарушение обмена железа, при котором избыточное всасывание железа в кишечнике приводит к повреждению тканей печени, поджелудочной железы, суставов, сердца и кожи [1]. Наиболее распространенные формы HH обусловлены наследственными мутациями в гене HFE, который отвечает за выработку белка hepcidin и человеческого гомеостатического белка-регулятора железа (белок HFE), контролирующего уровень железа в печеночных клетках [2].

Гепцидин является основным регулятором всасывания диетического железа, связываясь с белком-переносчиком железа (ferroportin) в энтероцитах, предотвращая высвобождение поглощенного железа в кровообращение и ингибируя системное высвобождение железа из переработанных эритроцитов [3]. Клинические проявления патологического накопления железа включают заболевания печени, пигментацию кожи, сахарный диабет, эректильную дисфункцию, гипотиреоз, увеличение сердца и артропатию суставов [1].

У большинства пациентов, страдающих HH развивается характерная артропатия, впервые описанная в 1964 году Schumacher [4] в пястно-фаланговых (MCP) и проксимальных межфаланговых (PIF) суставах. Эта характерная артропатия может поражать различные суставы; наиболее часто страдают MCP и голеностопные суставы, затем коленные и тазобедренные [5].

Артропатия голеностопного сустава встречается у 32-61 % пациентов с HH Она может приводить к боли в стопе при ходьбе, отеку мягких тканей и нарушению диапазона движения (ROM) голеностопного сустава [4]. Кроме того, часто это первое проявление заболевания [6].

Хотя артропатия голеностопного сустава у пациентов с HH хорошо описана в ревматологической литературе, клиническое течение и последствия артропатии голеностопного сустава у пациентов с HH до сих пор неясны, и лишь немногие исследования посвящены этой теме. Кроме того, не существует специальных рекомендаций по ведению и лечению, особенно в отношении стопы и голеностопного сустава [7,8].

Гомозиготные мутации (C282Y) гена HFE встречаются почти исключительно у белых людей и приводят к HFE-связанному HH (также известному как HH 1-го типа) [9,10].

Распространенность HH, связанного с HFE, одинакова в США, Европе и Австралии и составляет примерно 1 случай на 200-400 человек [11]. В Италии распространенность заболевания может различаться между популяциями северного происхождения (1 случай на 500 жителей) и центрально-южного происхождения (менее одного случая на 2000 жителей) [12].

Артропатия и боли в суставах отмечаются у 28-81% пациентов с HH [13], с небольшим преобладанием у мужчин [14]. Средний возраст пациентов с начальными суставными симптомами составляет 45,8 ± 13,2 года [15,16]; в частности, симптомы могут возникать до 30 лет у мужчин и после менопаузы у женщин (из-за защитного эффекта эстрогенов и потери железа во время менструации и беременности) [17,18]. Также было подсчитано, что около 16% пациентов с поражением суставов подвергаются операции по замене суставов [15].

Хотя поражение голеностопного сустава описано примерно у одного из двух пациентов с HH как сообщают Hamilton et al [19], в литературе не так много исследований, посвященных артропатии голеностопного сустава при HH Это может свидетельствовать о том, что вовлечение этого сустава может быть недостаточно распознано при HH или иметь позднюю презентацию [20].

Избыток свободного железа, обусловленный хронической системной перегрузкой железом, может служить катализатором образования высоких уровней реактивных форм кислорода (ROS) и приводить к оксидантно-опосредованному клеточному повреждению [21,22].

В ряде исследований показано, что нарушение метаболизма железа связано со снижением костной массы, остеопенией и остеопорозом, что приводит к ослаблению костей, нарушению микроархитектуры и биомеханики, а также к повышению риска переломов [23-25].

Как перегрузка железом может привести к артропатии голеностопного сустава, не совсем ясно, но клинические исследования указывают на прямую связь между перегрузкой железом и повреждением суставов (табл. 1). Ген HFE может выступать в качестве гена-модификатора, возможно, влияя на характер поражения суставов или тяжесть хондрального повреждения. Camacho et al. [26] продемонстрировали, что HH ассоциируется с повышенной экспрессией генов, связанных с деградацией хряща (в частности, ADAMTS и MMP-3 [27]), и в дальнейшем с ускоренным развитием остеоартрита (ОА). Heiland et al. [28] сообщили, что hemosiderin, внутриклеточный комплекс железа, накапливается в синовиальной ткани и обычно вызывает синовит низкой и умеренной степени тяжести.

Уровень сывороточного ферритина, который отражает запасы железа в организме, также коррелирует с тяжестью субхондральной артропатии [29]. В 2-летнем продольном обсервационном исследовании Kennish et al. [30]. обнаружили корреляцию между уровнем ферритина в сыворотке крови и прогнозируемым более высоким риском развития тяжелой рентгенологической болезни.

Кроме того, было показано, что хондроциты экспрессируют аномальный белок HFE, который приводит к дисрегуляции и перегрузке железом, генерации ROS и повышенному апоптозу хондроцитов [20].

Таблица 1. Патофизиологические механизмы артропатии НН.

Среди пациентов с диагнозом НН наиболее частыми симптомами являются усталость и боль в суставах. Боль в суставах появляется рано и в некоторых случаях может предшествовать диагнозу HH на много лет [5,15]. Артропатия голеностопного сустава встречается у 32-61 % пациентов с HH. Она может приводить к боли в стопе при ходьбе, отеку мягких тканей и нарушению диапазона движения (ROM) голеностопного сустава [5]. Schmid et al. [31] описали трех белых пациентов мужского пола, у которых наблюдались симметричная боль и отек лодыжек без травмы в анамнезе; только у одного из них ранее был поставлен диагноз HH. Кроме того, наличие не-специфических симптомов может отсрочить постановку правильного диагноза или спутать его с другими похожими заболеваниями голеностопного сустава, такими как ревматоидный артрит (RA) и первичный ОА [32].

Артропатия голеностопного сустава отличается от RA тем, что артрит встречается чаще, чем синовит, утренняя скованность не является частым признаком, а артропатия, скорее дегенеративная, чем воспалительная, может привести к обширному разрушению сустава [33,34]. В отличие от первичного ОА, начало артропатии голеностопного сустава может быть ранним, а также проявляться у молодых пациентов. Кроме того, распространенность первичного ОА голеностопного сустава ниже и обычно является вторичной по отношению к травме [35,36]. Следовательно, необходима правильная дифференциальная диагностика, а общие симптомы НН, такие как фиброз печени, диабет, сердечные заболевания и пигментация кожи, могут помочь в постановке правильного диагноза. Различные гематологические заболевания связаны с перегрузкой железом и артропатией. Симптомы дегенеративной артропатии при HH как и артропатии, обусловлены гемофилией или талассемией [37].

Злокачественные гематологические заболевания также могут иметь суставные проявления; лейкемический артрит (ЛА) является редким симптомом и характеризуется воспаленными, эритематозными, нежными суставами, особенно голеностопными. Наиболее частым проявлением ЛА является острый симметричный полиартрит, имитирующий ревматоидный артрит; патогенез обусловлен лейкемической инфильтрацией в синовиальную и перисиновиальную ткани [38].

Множественный миеломный артрит характеризуется воспалительным артритом с полиморфноядерными лейкоцитами в синовиальной жидкости, без кристаллов и иногда с амилоидной инфильтрацией [39]. Также при криоглобулинемии часто поражаются лодыжки, как правило, с мягким, неэрозивным олигоартритом, часто обостряющимся при воздействии холода [39].

Визуализация играет центральную роль в диагностике и лечении артропатии голеностопного сустава. Рентгенография является золотым стандартом, а магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) используются для оценки состояния окружающих мягких тканей.

Стандартные рентгенограммы голеностопного сустава (передне-задний и боковой виды) являются золотым стандартом для оценки структурных изменений; эрозия кости, сужение суставного пространства, субхондральный склероз и остеофиты являются характерными признаками, полезными для классификации тяжести артропатии. Железистые соли способствуют образованию и последующему отложению внутрисуставных кристаллов пирофосфата кальция (CPP) [7,40]; хондрокальциноз суставов и субхондральная болезнь являются общими находками при артропатии HH и описываются у трети пациентов [41,42]. Рентгенографические изменения голеностопного сустава в основном напоминают таковые при других идиопатических артропатиях (ИА). Костные эрозии встречаются реже, чем при ИА, в то время как наличие субхондральной прозрачности, хондрокальциноза и отложения CPP - чаще [16,43,44].

Для подтверждения воспалительного характера артропатии используется УЗИ. В этих случаях признаки синовиита, теносиновита и отложения кристаллов CPP ярко выражены, часто даже раньше клинических симптомов, что подчеркивает роль US в прогнозировании ухудшения состояния и дальнейшей клинической эволюции [45].

Современная трехмерная (3D) компьютерная томография (КТ) и особенно МРТ могут использоваться для получения более точного изображения количества, расположения и размера любых точек повреждения хряща. МРТ также позволяет оценить повреждения мягких тканей, гиперплазию синовиальной оболочки и отложения hemosiderin [46].

Frenzen et al. [47] описали гетерогенные воспалительные изменения суставов, такие как эрозии, отек костного мозга и синовит. Более того, они обнаружили эти изменения и у бессимптомных пациентов, показав, что суставные изменения могут присутствовать при отсутствии симптомов.

КТ обеспечивает превосходное разрешение костной ткани и позволяет проводить многоплоскостную и трехмерную реконструкцию данных, что полезно для оценки сложной анатомии средней и задней частей стопы [48,49]. Например, периферическая количественная компьютерная томография высокого разрешения (HR-pQCT) имеет преимущества перед другими методами визуализации в выявлении мелких деталей кости и разрушения кортикального слоя. Jandl et al. [50] описали использование HR-pQCT у 10 пациентов, страдающих HH, и выявили микроструктурное ухудшение и объемный дефицит минерализации кости; в частности, они обнаружили выраженную потерю кортикальной кости с дефицитом минерализации, что отражалось в уменьшении толщины кортикального слоя и минеральной плотности кортикальной кости.

Перегрузка железом строго ассоциируется с развитием артропатии, поэтому первая линия лечения основана на поддержании гомеостаза железа в организме для предотвращения артропатии [22]. Если артропатия уже развилась, можно рассмотреть возможность консервативного или хирургического лечения, чтобы замедлить прогрессирование заболевания и устранить его симптомы.

Важно подчеркнуть, что не существует универсального лечения для всех пациентов; прежде чем принять решение о выборе хирургического или консервативного лечения, необходимо оценить несколько факторов, включая характеристики заболевания, степень остеоартроза, боль в голеностопном суставе, функциональное состояние, историю болезни и гематологический статус.

Клинических рекомендаций по лечению артропатии голеностопного сустава не существует, но консервативный подход всегда должен быть первым выбором в лечении. Хотя в литературе мало исследований, касающихся конкретных фармакологических или консервативных методов лечения для профилактики и лечения артропатии голеностопного сустава при HH ниже перечислены методы лечения, широко используемые при артропатии голеностопного сустава, связанной с HH Тем не менее, существует мало научных доказательств в их поддержку [35,51,52].

Iron chelators (ICs): несмотря на то, что их применение остается неясным, а клинические данные о терапевтическом эффекте при артропатиях, связанных с HH, отсутствуют, они широко используются. ICs связывают циркулирующее и внутриклеточное железо и позволяют выводить его с мочой или желчью. Исследования in vitro показали, что ICs ингибируют деградацию внеклеточного матрикса (ECM) и снижают индуцированную железом продукцию ROS и апоптоз хондроцитов [53,54].

Регуляторы метаболизма железа: белки, связанные с метаболизмом железа (IMRPs), такие как транспортер двухвалентных металлов 1, deferoxamine, lactoferrin, and ferritin, могут влиять на функции хондроцитов, остеобластов и остеокластов [22]. В исследовании на мышах ингибирование гепцидина (IMRP) показало увеличение поглощения железа в костях и активности остеокластов при снижении активности остеобластов [22]; поэтому регулирование метаболизма этого белка может быть полезным для противодействия влиянию на кости [55].

Антиоксиданты: в исследованиях in vitro было показано, что они защищают остеокласты и остеобласты от нарушений, вызванных окислительным стрессом в результате перегрузки железом [53]; кроме того, снижение окислительного стресса может предотвратить повреждение хондроцитов и дегенерацию хряща [54]. Например, N-ацетилцистеин (NAC) может защитить хондроциты от окислительного стресса, вызванного интерлейкином 1, который также ответственен за апоптоз хондроцитов [53,56].

Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs): топические NSAIDs обычно рекомендуются в качестве стратегий первой линии, и их следует рассматривать в качестве дополнения к нефармакологическим подходам [57,58]. Они являются эффективным и безопасным средством для купирования локальной боли, результаты которого превосходят плацебо. В качестве альтернативы была показана эффективность местного капсаицина [59]. Пероральные NSAIDs, включая ингибиторы циклооксигеназы (COX)-2, рекомендуется принимать в минимальной эффективной дозе, например 1000 мг/сут, и в течение как можно более короткого периода времени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы [60,61].

Опиоды: данные о применении опиоидов (таких как трамадол, морфин, оксикодон) слабы и не подтверждаются литературой. В настоящее время их применение противопоказано или допустимо только в качестве третьей линии лечения [62].

Дополнительные фармакологические стратегии, которые не рекомендуются при ОА периферических суставов, включают хондроитин, витамин D, трициклические препараты, глюкозамин и ризедронат [59].

По данным литературы, внутрисуставные инъекции хорошо переносятся и эффективны при артропатии голеностопного сустава и дают быстрое клиническое улучшение в плане боли, скованности и удовлетворенности [35,63].

Гиалуроновая кислота (ГК): одно из наиболее часто используемых веществ. Механизмы действия включают противовоспалительный и хондропротекторный эффекты: ГК уменьшает миграцию воспалительных клеток, стимулирует синтез эндогенного ГК, ингибирует ноцицепторы и ферменты, разрушающие хрящ [51,64]. Sun et al. в своей проспективной серии случаев ОА голеностопного сустава с последующим наблюдением в течение 6 месяцев показали значительное улучшение показателей по шкале Американского ортопедического общества стопы и голеностопа (AOFAS) при использовании трех внутрисуставных инъекций ГК с интервалом в 1 неделю [65].

Богатая тромбоцитами плазма (PRP): в последние несколько лет применение PRP становится все более популярным в ортопедической хирургии [66,67]. PRP используется для ускорения заживления костей, профилактики и лечения инфекций мягких тканей и костной ткани, лечения острых и хронических повреждений сухожилий и связок, а также для облегчения боли в остеоартрозных суставах [68,69]. Недавние исследования показали, что терапия богатой тромбоцитами плазмой (PRP) более эффективна, чем ГК, в плане уменьшения боли, улучшения диапазона движения и отсрочки показаний к операции [70-72].

Кортикостероиды (КС): КС обладают противовоспалительными свойствами, но их применение остается спорным. На самом деле, КС также подавляют пролиферацию фибробластов и экспрессию многих белков, вызывая повреждающее действие на суставной хрящ или другие структуры, такие как плантарная фасция [73]. Поэтому их не следует применять или следует ограничиться только постоянными болями при тяжелых формах ОА, делая не более трех-четырех инъекций в год [74].

Было выявлено, что лечение orthoses и модификации обуви эффективны для уменьшения боли за счет поддержания правильного положения, ограничения подвижности голеностопа и снижения механической нагрузки на голеностоп [75]. Использование стелек остается спорным, и нет исследований, подтверждающих их эффективность. Тем не менее, Tezcan et al. описали в клиническом исследовании эффект от использования латерального клина по ширине голеностопного сустава, не обнаружив клинического ухудшения [76]. В запущенных случаях использование ботинок с высоким верхом, шарнирных или неартикулированных ортезов и клиньев важно для контроля боли, движения и стабильности сустава; они также полезны для отсрочки хирургического вмешательства [77,78].

Доказательств эффективности физиотерапии при артропатии и артрите голеностопного сустава не существует. Однако эффективность этих физических стратегий была подробно изучена для пациентов с ревматоидным артритом и может также применяться при артрите голеностопного сустава, вызванном причинами не ревматоидного характера [64].

Укрепление мускулатуры и регулярное выполнение упражнений на растяжку: может быть полезным дополнением к консервативному лечению артропатии голеностопного сустава [79]. Укрепление мышц, а также мобилизация голеностопного сустава и суставов стопы могут предотвратить скованность и боль, а также уменьшить нагрузку на сустав и solicitations [80].

Электротерапия: используется для уменьшения боли и увеличения силы и функции мышц. При transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) электрический ток передается через электроды на определенный участок мышцы, чтобы стимулировать двигательные единицы [79]. При TENS либо передается электрический ток высокой частоты с низкой интенсивностью для немедленного снятия боли, либо используются высокочастотные импульсы при низкой интенсивности для снятия боли путем стимуляции волокон, несущих боль [81,82].

Термотерапия: используется для кратковременного облегчения боли; включает в себя холодный или горячий источник или контрастную ванну с холодной и горячей водой [79,80,83]. Низкоуровневая лазерная терапия - еще один метод лечения боли и улучшения функции у пациентов с артропатией голеностопного сустава. Лазер излучает чистый свет одной длины волны, который вызывает фотохимическую реакцию внутри клетки [84]

Хирургическое лечение обычно рассматривается в последнюю очередь. Оно может включать как артроскопический, так и открытый подходы. Хирурги выбирают хирургический подход, когда консервативное лечение не приносит клинического успеха. Может быть использовано множество хирургических стратегий.

Артроскопическая техника: Артроскопический подход применяется только для пациентов, которые не отвечают на другие методы лечения или у которых уже развились ранние признаки ОА [85]. Он уменьшает боль и улучшает функцию у пациентов с клиническими признаками переднего ущемления и диффузного синовита сустава [51]. Кроме того, для лечения остеохондральных поражений используется сочетание дебридмента и синовэктомии с артроскопической трансплантацией клеток костного мозга (BMDCT) [86]. MBDCT включает в себя производство и применение PRP для введения факторов роста и фибринового сгустка для улучшения имплантации биоматериала и содействия регенерации [87].

Ankle arthrodesis (AA): АА считается наиболее полезным и успешным методом лечения ОА в конечной стадии (стадии 3В и 4 по классификации Takakura–Tanaka [88]) или после безуспешности консервативного лечения в течение более 6 месяцев. Он предпочтителен для молодых и активных пациентов с высокими функциональными требованиями. Она может быть выполнена как артроскопически, так и через открытый доступ. Артроскопический АА имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными методами, включая меньшие разрезы кожи, меньшее количество периостальных зачисток и меньшее повреждение мягких тканей. Используются два стандартных переднелатеральный и переднемедиальный порталы, а также снижается риск инфицирования [89,90]. Традиционный открытый АА включает в себя различные подходы (латеральный, передний и задний) и различные виды остеосинтеза [35]. Передний метод выполняется через дорсальный разрез между передней большеберцовой костью и сухожилием разгибателя длинной кости (extensor hallucis longus). Несмотря на то, что это менее инвазивный подход, он обеспечивает хороший доступ к медиальному и латеральному желобу, щадит малоберцовую кость и, в конечном итоге, позволяет вторично преобразовать АА в тотальную артропластику голеностопного сустава (ТАА) [35,37]. Латеральный метод также обеспечивает хорошую визуализацию места операции, но в этом случае приходится жертвовать малоберцовой костью. Задний подход - наименее используемый метод; он может быть полезен при ревизии, особенно если передние или боковые мягкие ткани плохо развиты. Процедура правильно выполняется при фиксации голеностопного сустава в нейтральной дорсифлексии, с вальгусом заднего отдела стопы 0-5° и наружной ротацией 5-10° [37].

В нескольких исследованиях сравнивалось открытое и артроскопическое сращение суставов; несмотря на схожие показатели частоты не срастания и времени сращения, время госпитализации и восстановления значительно выигрывает у артроскопического лечения, хотя эти различия, по-видимому, нивелируются после 1 года наблюдения [92].

В литературе нет специальных исследований, посвященных АА как методу лечения тяжелой артропатии голеностопного сустава, связанной с НН. Это может быть интересным и эффективным решением для хирургов, которые хотят лечить молодых и активных пациентов с этим заболеванием.

Тотальная артропластика голеностопного сустава (ТАА): Это альтернативное АА решение при выборе пациентов с тяжелой формой ОА. Современные показания включают пациентов с ОА в конечной стадии, малоподвижным образом жизни, пожилых людей (в настоящее время старше 55 лет), низкими функциональными требованиями и сохраненной подвижностью сустава [93]. В литературе имеется лишь несколько исследований, посвященных ТТА при голеностопной артропатии, связанной с НН.

Davies и Saxby [94] описали четырех пациентов мужского пола, средний возраст которых составил 60 лет, страдающих НН, с двусторонней артропатией голеностопного сустава. Двум пациентам была проведена ТАА только с одной стороны, одному - двусторонняя двухэтапная ТАА (с разницей в один год), а последнему пациенту, ранее лечившемуся артродезом голеностопного сустава с одной стороны, была проведена ТАА с другой стороны. Все пациенты на момент последнего наблюдения (в среднем через 2,7 года) были удовлетворены лечением и не испытывали боли (табл. 2).

Table 2. Surgical treatment.

Barg et al. [1] провели ретроспективное исследование 16 пациентов с HH, которым была проведена ТАА, всего 21 имплантат (табл. 2). В конце наблюдения большеберцовый и talar компоненты были рентгенографически стабильны во всех голеностопных суставах, а результаты показали значительное улучшение в отношении улучшения боли (шкала VAS), функциональных показателей (шкалы ROM и AOFAS) и качества жизни (SF-36).

Вовлечение голеностопного сустава при HH встречается относительно часто и может приводить к сильной боли, функциональным нарушениям и костной реабсорбции.

Не существует характерных клинических признаков или рентгенологических данных, позволяющих достоверно отличить артропатию НН от первичного ОА голеностопного сустава; скорее, диагноз устанавливается на основании клинической истории болезни пациента.

Первый подход к лечению пациентов с НН-артропатией голеностопного сустава заключается в поддержании гомеостаза железа в теле, несмотря на отсутствие точных данных об эффективности этих методов лечения. Другие консервативные методы лечения для улучшения обезболивания не упоминаются. В настоящее время хирургическое вмешательство является золотым стандартом лечения артропатии голеностопного сустава при HH; в литературе имеются ограниченные данные о консервативном и хирургическом лечении.

Лечение должно проводиться в референс-центре хирургии стопы и голеностопного сустава мультидисциплинарной командой, включающей экспертов-гематологов и квалифицированных хирургов, чтобы гарантировать правильное ведение заболевания.

При выборе наиболее правильного лечения необходимо учитывать несколько факторов, таких как боль, история болезни, общие и местные клинические условия.