Одним из наиболее сложных процессов в организме человека является черепно-лицевое развитие. Оно включает в себя совокупность сложных взаимодействий между молекулярными сигналами и факторами транскрипции, которые определяют морфогенез черепно-лицевых органов, при этом важную ключевую роль играют клетки нервного гребня черепа (CNCs) [1]. Нарушение этого процесса на ранних этапах эмбриогенеза, в период от 4 до 12 недель, может привести к нарушению правильного срастания лицевых выступов, что влечет за собой такие врожденные аномалии, как расщелины ротовой полости. Orofacial clefts (OFCs), обусловленные нарушением этой сигнальной сети, относятся к наиболее распространенным врожденным аномалиям, встречающимся примерно у 1 из 700 живорожденных во всем мире, причем их распространенность значительно варьирует в разных популяциях [2, 3].

В данной статье мы провели описательный обзор, посвященный генетике расщелины губы и неба как синдромального, так и не-синдромального типа, и кратко осветили эмбриологические механизмы, лежащие в основе каждого типа. Мы также рассмотрели несколько примеров наиболее распространенных синдромов и мультидисциплинарный подход к лечению орофациальных расщелин. Обзор релевантной литературы, опубликованной до 2023 г., проводился преимущественно в электронных базах данных PubMed, Science Direct, OMIM и Google Scholar.

На ранних этапах, на третьей неделе эмбриональной жизни, зародыш напоминает плоскую дисковую пластинку, состоящую из трех слоев плюрипотентных зародышевых клеток: эктодермы, мезодермы и эндодермы. Развитие лица человека происходит между четвертой и двенадцатой неделями эмбрионального развития и берет начало от 1-й и 2-й глоточных дуг [4]. Сложный процесс морфогенеза орофациальной области был подробно описан Y. Ji et al. [5]. Клетки нервного гребня (CNCs), происходящие из эктодермального слоя, пролиферируют и формируют нервную трубку. Быстрый рост нейральных клеток приводит к расширению черепной области, удлинению и формированию нервной трубки на 4-й неделе эмбрионального развития, а также к формированию лица из пяти примордиев или лицевых выпячиваний [6]. К ним относятся: фронтоназальный выступ, формирующий лоб, нос и верхнюю часть примитивного рта; два верхнечелюстных выступа, формирующих латеральную часть верхней губы; два нижнечелюстных выступа, формирующих нижнюю губу и нижнюю челюсть. Затем из носовой плакоды развиваются медиальный носовой отросток (MNP) и латеральный носовой отросток (LNP).

Развитие лица - это сложный процесс, включающий в себя развитие рта, губ, нёба и носа, и происходит он между четвертой и двенадцатой неделями эмбрионального развития. При этом происходит ряд высоко cкоординированных процессов клеточного роста и дифференцировки, миграции и апоптоза [7], и дефекты в этой последовательности событий могут привести к развитию расщелины губы, расщелины нёба или обоих расщелин, причем, хотя расщелины губы и нёба возникают вместе, их эмбриональное происхождение различно.

Развитие губ происходит в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В этот период происходит несколько событий, способствующих развитию губ. Вначале верхнечелюстные выступы сливаются с латеральным носовым выступом, формируя латеральные части верхней губы, а латеральный носовой выступ образует носовую раковину [8]. Непрерывный рост верхнечелюстного выступа в медиальном направлении и его слияние с медиальным носовым выступом формируют ноздри. Слияние медиальных носовых выступов формирует структуры носа и затылка. Слияние верхнечелюстного и медиального носовых выступов также формирует массу мезенхимной ткани, которая, продолжая расти, отделяет верхнюю губу от ноздрей, формируя на 7-й неделе первичное нёбо [9]. Любая задержка или изменение этого процесса, вызванные нарушением слияния верхнечелюстного и носового выступов с одной стороны, приводят к односторонней расщелине губы. Двустороннее нарушение слияния этих двух выступов приводит к двусторонней расщелине губы. Точный молекулярный путь, приводящий к расщелине губы и неба, остается целью многочисленных молекулярных исследований [10,11].

Развитие нёба начинается на пятой неделе беременности и продолжается до двенадцатой недели беременности. Наиболее критическим периодом в развитии нёба является период с шестой по девятую неделю беременности. На шестой неделе с медиальной стороны верхнечелюстного выступа вырастают два латеральных нёбных отростка или нёбные полки, которые располагаются вертикально под языком [4,12]. Когда язык в результате развития челюсти начинает уплощаться и смещаться кпереди, обе нёбные полки начинают подниматься в горизонтальное положение и расти, приближаясь друг к другу [9]. Затем нёбные полки срастаются друг с другом, с носовой перегородкой и твердым нёбом. Слияние завершается к 12-й неделе, и из сросшихся костей, идущих от верхней челюсти и небной кости к нёбным полкам, формируется твердое нёбо, а из задней несросшейся части - мягкое нёбо и язычок [12,13]. Нарушение приподнятости, контакта или слияния нёбных полок приводит к образованию расщелин.

Сигнальные молекулы, включающие многочисленные сигнальные пути, такие как WNT, TGF/BMP, FGF и морфогены, были изучены на предмет их участия в патогенезе расщелины губы, расщелины губы и нёба.

Исследования показали, что сигнальный путь WNT включает канонические и не-канонические способы передачи сигнала и играет ключевую роль в морфогенезе лица, регулируя важнейшие и критические для развития губ и нёба процессы, такие как клеточная пролиферация, миграция и дифференцировка, а также перекрестно взаимодействуя с другими путями [10]. Нарушение этого пути приводит к дисрегуляции нормальных путей развития, что приводит к развитию расщелины губы и/или расщелины нёба как синдромального, так и несиндромального типа [11]. Было установлено, что патогенные варианты генов, участвующих в пути WNT, например ген Wnt3A, ассоциированы с несиндромальной расщелиной губы/неба [14] и могут также влиять на развитие и морфогенез нервного гребня, приводя к развитию орофациальных расщелин. Путь WNT также вовлечен в развитие других заболеваний, таких как рак [15] и скелетные нарушения [16].

Сигнальный путь TGF-β (трансформирующий фактор роста-β) играет важнейшую роль в различных биологических и клеточных процессах, регулирующих рост клеток, иммунные реакции, эмбриональное развитие и другие процессы [17]. В морфогенезе лица сигнальный путь TGF-β необходим для слияния нёбных отростков через взаимодействие с другими сигнальными путями, такими как WNT, FGF и BMP. TGF-β участвует в мезенхимном переходе эпителия, что является жизненно важным этапом для успешной миграции и слияния нёбных отростков [18]. Сигнальный путь TGF-β включает несколько генов, и было показано, что патогенные варианты некоторых из них связаны с развитием орофациальных расщелин, например варианты в гене интерферон-регулирующего фактора 6 (IRF6), ассоциированные с синдромом Van der Woude (VWS) [3]; семейство генов SMAD, которое также перекрестно взаимодействует с сигнальным путем BMP, и варианты в этих генах ассоциированы с повышенным риском развития расщелины губы [18].

Сигнальный путь BMP (Bone Morphogenetic Protein) регулирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, которые являются критическими этапами в морфогенеза лица [19,20]. Путь BMP влияет на регуляцию некоторых генов, участвующих в формировании нёба, и взаимодействует с другими клеточными путями, такими как сигнальный путь SHH [21], который также важен для развития черепно-лицевой области. BMP2 имеет решающее значение для развития лицевых отростков в процессе морфогенеза черепно-лицевой области, а BMP4 - для дифференцировки тканей и формирования лицевых выступов [22]. Дисрегуляция этих процессов приводит к расщелине губы или неба [23].

Расщелины полости рта подразделяются на различные типы, включая расщелину губы (CL), полную или неполную расщелину неба (CP), а также одностороннюю или двустороннюю расщелину губы и неба (CLP) [рис. 1]. Распространенность расщелин ротовой полости в мире оценивается примерно в 0,45 на 1000 живорожденных, хотя отмечается, что она варьирует среди различных групп населения, что, возможно, обусловлено изменением экологических и социально-экономических факторов [24]. Распространенность достигает 1 на 500 живорожденных в азиатской популяции и снижается до 1 на 2500 в африканской [2].



Figure 1. Types of orofacial clefts; (a) Incomplete cleft palate only; (b) Unilateral complete cleft lip and palate; (c) Bilateral complete cleft lip and palate; (d) Cleft lip only.

В развитых странах орофациальные пороки развития существенно влияют на качество жизни и оказывают огромное психосоциальное бремя на больных до начала лечения или на взрослых, недовольных своим внешним видом. Лечение орофациальных расщелин также является значительным экономическим бременем для системы здравоохранения и всего общества [25].

Помимо деформации лица у людей с CLP наблюдаются и другие последствия. Трудности с кормлением у младенцев могут привести к неуспеваемости. Если CLP не лечить, она может повлиять на развитие речи, а в некоторых случаях может привести к потере слуха и нарушению прикуса зубов. Поэтому наилучшая практика предполагает оценку состояния ребенка мультидисциплинарной командой, включающей педиатра, клинического генетика, логопеда, специалиста по кормлению и питанию, социального работника и психолога, чтобы охватить различные аспекты, связанные с CLP и обеспечить оптимальное лечение [26].

В развитых странах CLP не рассматривается как основная причина повышенной смертности, однако последние исследования показали, что продолжительность жизни людей с орофациальными расщелинами короче, а общий риск большинства основных причин смерти выше по сравнению с населением в целом [27]. Исследования показали, что у пациентов с орофациальными расщелинами значительно повышен риск самоубийств и незначительно повышен риск смертности от рака [27,28]. В другом исследовании было отмечено, что у женщин, страдающих орофациальными расщелинами, чаще встречается первичный рак мозга и рак молочной железы, а у мужчин с расщелинами губы/неба - первичный рак легкого [29].

Установлено, что развитию орофациальных расщелин способствует множество факторов. Расщелины могут быть синдромальными и развиваться как часть менделевских синдромов, либо как часть клинического фенотипа, связанного с хромосомной аномалией. Кроме того, доказана связь пренатального воздействия некоторых тератогенов и факторов окружающей среды с развитием орофациальных расщелин.

Сложный процесс развития черепно-лицевой области и различные стратегии, используемые для понимания его механизма, были продемонстрированы в различных исследованиях [9,30]. Доказательства наличия генетических факторов, влияющих на риск развития расщелины рта, были подтверждены результатами близнецовых исследований [31,32]. Популяционное когортное исследование расщелины рта показало, что относительный риск рецидива CL был в 32, а CP - в 65 раз выше среди родственников первой степени родства [33].

С учетом последних достижений в области геномных технологий многие исследования выявили несколько различных молекулярных механизмов, участвующих в возникновении синдромальных и несиндромальных орофациальных расщелин [34,35], что улучшает понимание того, как молекулярные сети взаимодействуют с другими генетическими путями.

Известно, что факторы окружающей среды также играют важную роль в патогенезе несиндромальных расщелин губы и неба, взаимодействуя с различными генами у восприимчивых людей [36]. Например, в ряде исследований была показана значимая ассоциация между курением матери и несиндромальными орофациальными расщелинами [37-39], которая также применима к пассивному курению [40]. Однако эта связь не является сильной, так как исследования показали, что риск развития орофациальных расщелин, обусловленный курением во время беременности, незначителен, а отношение шансов составляет около 1,3 для CLP [41]. Однако этот эффект усиливается при наличии повышенной генетической предрасположенности [42,43]. Такое явление наблюдалось у курящих матерей, у плодов которых отсутствовали активные формы glutathione s-transferase GSTT1 и GSTM1, что создавало семикратное увеличение риска развития орофациальных расщелин [44].

Алкоголь обладает общепризнанным тератогенным действием во время беременности и ассоциируется с возникновением фетального алкогольного синдрома. Воздействие алкоголя повышает риск развития орофациальных расщелин, как было показано в предыдущих исследованиях (отношение шансов CL с CP или без него = 2,2, отношение шансов CP = 2,6), причем этот риск оказался зависимым от дозы [45]. Неизвестно, как на эту ассоциацию влияют генетические вариации метаболизма алкоголя. В одном из исследований было высказано предположение, что варианты алкогольдегидрогеназы 1С (ADH1C), участвующей в метаболизме алкоголя, могут быть связаны с риском возникновения расщелин у плода и влиять на него благодаря своей роли в метаболизме алкоголя [46]. Однако точный механизм еще предстоит выяснить.

В исследованиях хорошо описана профилактическая роль фолиевой кислоты в предотвращении врожденных пороков развития, таких как дефекты нервной трубки [47]. В многочисленных исследованиях также оценивалась связь между развитием орофациальных расщелин и приемом фолиевой кислоты [48-50], а также подтверждался защитный эффект, который оказывает высокая доза фолиевой кислоты, значительно снижая риск развития CLP [50,51]. Для более глубокого понимания ассоциации с риском орофациальной расщелины в исследованиях также изучался возможный эффект взаимодействия генов и среды между фолиевой кислотой и геном трансформирующего фактора роста (TGFA). TGFa - секреторный белок, кодируемый TGFA, одним из хорошо изученных генов-кандидатов для OFC, который высоко экспрессируется в эпителии нёбных отростков и играет ключевую роль в нёбном слиянии [52]. Было изучено влияние генетических полиморфизмов TGFA в сочетании с дефицитом фолиевой кислоты в первом триместре беременности, и было установлено, что у детей, гомозиготных по генотипу аллеля TGFA TaqI A2, риск развития орофациальных расщелин повышается в 3-8 раз [53,54]. Также было обнаружено, что варианты TGFA приводят к десятикратному увеличению риска развития орофациальных расщелин при сочетании с патогенными вариантами в гене MSX1, что является примером межгенного взаимодействия [55]. Поскольку этническая принадлежность связана с вариациями генотипа, это может свидетельствовать о различном эффекте взаимодействия генов и окружающей среды в разных этнических группах и объяснять некоторые географические и этнические различия в распространенности и эпидемиологии расщелин лица [56].

Несиндромальная расщелина губы или нёба - это изолированное заболевание со сложным генетически гетерогенным фоном, не связанное с какими-либо другими очевидными аномалиями. Около 70% случаев расщелины губы и/или неба относятся к несиндромальному типу. Также считается, что около половины случаев расщелины только нёба (CPO) являются несиндромальными [35]. Несмотря на рост нашего понимания генетической этиологии синдромальных орофациальных расщелин благодаря идентификации многих моногенных синдромов, чему способствовало быстрое развитие геномики и генетических технологий, прогресс в понимании генетической этиологии несиндромальных орофациальных расщелин остается относительно медленным по сравнению с синдромальным типом [57]. Это можно объяснить генетической гетерогенностью несиндромальных орофациальных расщелин, вкладом факторов окружающей среды и взаимодействия генов с окружающей средой, а также отклонением от менделевского наследования, поскольку большинство случаев, по-видимому, являются спорадическими, несмотря на убедительные доказательства генетического компонента, полученные в результате близнецовых исследований. Однако в настоящее время с бурным развитием геномного инструментария и технологий секвенирования генома эта ситуация также улучшается.

Во многих работах, посвященных выявлению генетических локусов и генов-кандидатов, ассоциированных с орофациальными расщелинами, использовались различные подходы.

Исследование сцепления является одним из мощных инструментов поиска генов, используемых для изучения генетической этиологии несиндромальных орофациальных расщелин. Для проведения таких исследований необходимы многодетные семьи или многочисленные больные родственники, поскольку принцип исследования сцепления основан на выявлении участков генома, содержащих ген или локус, вызывающий заболевание, путем оценки сегрегации ДНК-маркеров у родственных индивидуумов с целью выявления наличия или отсутствия совместной сегрегации этих маркеров с фенотипом заболевания. Генетическая сложность несиндромальных орофациальных расщелин ограничивала успех исследований сцепления, и они были расширены до охвата всего генома, получив название исследований сцепления в масштабе всего генома [58]. Исследования геномного сцепления позволили выявить новые и известные гены-кандидаты для несиндромальной расщелины губы и/или неба, такие как LPHN2 в 1p31, PVRL3 в 3q13.3 и ряд других локусов в исследовании Mohamad Shah et al [59]. Сообщалось о регионах-кандидатах на хромосомах 2p24-p25, 1q32-q42 и 2p24-p25 [60] 18q21.1 [61] и хромосоме 1q32.2-41 [60]. Несмотря на вклад исследований сцепления в выявление хромосомных регионов-кандидатов, эти регионы очень обширны, что затрудняет идентификацию конкретного локуса или гена, вызывающего заболевание, поэтому необходимо использовать другие геномные подходы.

В отличие от исследований сцепления, исследования генов-кандидатов представляют собой целенаправленные генетические анализы, которые зависят от единичных случаев, а не от множества пораженных индивидуумов в семье. При таком подходе ищут статистически значимую ассоциацию между аллелем и интересующим фенотипом, а также вариацию частоты аллеля между пораженными и не пораженными индивидуумами с данным фенотипом. Подход с использованием генов-кандидатов помогает идентифицировать причинный вариант, а выбор генов-кандидатов для исследования зависит от наличия предварительных знаний о молекулярных путях и сетях взаимодействия, вовлеченных в механизм заболевания [62], путем отбора генов, которые, как известно, участвуют в развитии лица и других соответствующих путях.

Ген интерферон-регулирующего фактора 6 (IRF6) является одним из самых ранних генов устойчивости при несиндромальной расщелине губы [63] и оказался причинным геном для синдрома Van der Woude . Также было установлено, что такие гены, как RYK, TBX22, FGFR1, NAT2, GSTT1 и другие, ассоциированы с НСCLP [64-69].

Геномные исследования ассоциаций представляют собой важное достижение в области геномных исследований, а высокопроизводительные геномные инструменты полезны для выявления возможных генетических локусов и генов, способствующих развитию несиндромальной расщелины губы/нёба, учитывая сложность генетической природы несиндромальных орофациальных расщелин и вклад других факторов, таких как взаимодействие гена с окружающей средой и гена с геном, и тестируя весь геном в поисках ассоциаций.

Первое GWAS по несиндромальным орофациальным расщелинам было опубликовано в 2009 году [70], в котором был обнаружен локус восприимчивости в хромосоме 8q24, связанный с повышенным риском развития NSCL/P, что было повторено в других исследованиях [71], а в ряде работ было выделено значительное количество доказательств того, что этническая принадлежность играет роль в определении локусов восприимчивости [72,73]. На сегодняшний день в исследованиях описана ассоциация более 43 генов и локусов с несиндромальными орофациальными расщелинами, включая локусы риска в хромосомных регионах 1q, 9q, 16p12.1, 17q22 и других [74-78], а также варианты в генах восприимчивости, участвующих в развитии черепно-лицевой области, таких как ген IRF6 [78], MAFB [79], MAX1 [80] и TGFA [81].

Орофациальные расщелины делятся на синдромальные и несиндромальные. Несиндромальные орофациальные расщелины составляют большинство случаев и подразделяются на семейные и спорадические. Синдроммальные орофациальные расщелины встречаются редко. С учетом последних достижений в области генетического тестирования в настоящее время выявлено около 500 синдромов, связанных с расщелиной губы или неба [82]. В зависимости от генетической причины их принято подразделять на менделевские моногенные синдромы, обусловленные нарушениями одного гена, хромосомные синдромы, вызванные хромосомными аномалиями, тератогенами, и группу неизвестных генетических синдромов.

Эта группа синдромов обусловлена патогенными вариантами в отдельных генах. В 1978 году Cohen опубликовал обзор, в котором клинически описал 154 таких синдрома [83]. Однако с развитием молекулярных технологий были проведены обширные исследования по выявлению генов и вариантов, лежащих в основе этих синдромов, и в настоящее время выделены новые синдромы.

Синдром Van der Woude (VWS; OMIM #119300) - наиболее распространенный синдром, связанный с орофациальными расщелинами, составляющий 2% от всех случаев CLP [84]. Впервые этот синдром был описан Anne Van der Woude в 1954 году [85]. VWS - редкий аутосомно-доминантный синдром с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессией, ассоциированный с CLP с CP или без него, изолированной CP, а также с ямками или свищами нижней губы [86]. К настоящему времени с VWS сцеплены два гена. В общей сложности 70% случаев VWS обусловлены утратой функции в гене интерферон-регулирующего фактора 6 (IRF6) [87]. Патогенные варианты IRF6 были также обнаружены при несиндромальной расщелине губы и неба [88] и popliteal pterygium syndrome (PPS; OMIM # 119500) [87,89]. IRF6 продуцирует белок - фактор транскрипции, играющий важную роль в развитии черепно-лицевой области в процессе эмбриогенеза [90].

Доминантные патогенные варианты в Grainyhead-like transcription factor 3 (GRHL3) были выявлены у 5% лиц с VWS и отрицательны в отношении патогенных вариантов в IRF6 [91]. В недавнем исследовании был выявлен новый редкий патогенный вариант в генах NME1 и NME2 и их белковом комплексе NME1/NME1 у лиц с VWS и отрицательный по патогенным вариантам в IRF6 и GRHL3, это позволяет предположить, что нарушение в комплексе IRF6-NME в процессе морфогенеза губ приводит к CLP и рекомендовать дальнейшие исследования для оценки NME1 в качестве возможной третьей причины VWS [92].

Другим примером распространенного моногенного синдрома является синдром Stickler - коллаген-ассоциированное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантной передачей, клинические и генетические особенности которого описаны в литературе [93]. Это мультисистемное заболевание, преимущественно ассоциирующееся с глазными признаками, такими как катаракта, миопия высокой степени и отслоение сетчатки, слуховыми симптомами в виде тугоухости, орофациальными расщелинами в виде расщелины нёба (может быть частью последовательности Robin) и суставными проявлениями в виде гипермобильности суставов и эпифизарной дисплазии [94]. Синдром Стиклера имеет вариабельное внутрисемейное проявление, что может быть объяснено локусной гетерогенностью [95]. Он подразделяется на тип 1 (OMIM 108300) и тип 2 (OMIM 184840). Системные признаки сходны для обеих подгрупп. Синдром Стиклера возникает в результате мутаций в одном из шести генов, кодирующих экспрессируемые хрящом коллагены II, IX и XI (COL2A1, COL3A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3) [96].

Последние достижения в области технологии секвенирования нового поколения позволили выявить причинные гены и для других редких синдромов с орофациальными расщелинами, таких как синдром Miller [97], синдром Kabuki [98] и др.

Velocardiofacial (Шпринтцена) синдром (OMIM 192430) - аутосомно-доминантное заболевание, впервые выявленное Шпринтценом и др. в 1978 г. у двенадцати пациентов [99]. VCFS характеризуется расщелиной неба или CP подслизистой , аномалиями сердца, дисморфией лица, велофарингеальной недостаточностью, нарушениями обучения и развития [100,101]. VCFS обусловлен рецидивирующей микроделецией на длинном плече хромосомы 22 (del22q11.2), той же самой хромосомой, которая первоначально была связана с синдромом Ди Джорджа (DGS; OMIM 188400), также обусловленным делецией на 22q11.2, поэтому клиническая картина совпадает [101], и выявляется либо с помощью хромосомного микрочипа, либо с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Синдром Emanuel (OMIM 609029) - хромосомное заболевание, характеризующееся неуспеваемостью, задержкой развития, черепно-лицевыми аномалиями в виде CP, преаурикулярных ямок, микроцефалией, аномалиями почек, врожденными пороками сердца, аномалиями мужских половых органов, микрогнатией и неспособностью к обучению [102,103]. Это редкое заболевание с неизвестной распространенностью, обусловленное наличием добавочной производной хромосомы с хромосомным материалом обеих хромосом 11 и 22 от родителя-носителя не проявляющейся сбалансированной транслокации [104].

К другим хромосомным нарушениям, лежащим в основе различных синдромов, характеризующихся орофациальными расщелинами, относятся трисомия 13, трисомия 18 и синдром Wolf-Hirschhorn, обусловленный делецией хромосомы 4p16.3 [105].

Лицам и семьям, страдающим OFC, рекомендуется раннее обследование с проведением генетического тестирования, которое поможет справиться с эмоциональным и психологическим стрессом, связанным с этим состоянием. Консультирование является очень важной частью поддержки пациента и семьи.

Помимо эмоциональной поддержки, помогающей сформировать позитивное самовосприятие и поддержать самооценку, генетическое консультирование также предполагает обсуждение вариантов лечения. Основу лечения OFC составляют первичная и вторичная хирургическая коррекция и восстановление. Несмотря на наличие рекомендаций ВОЗ по лечению расщелин губы и неба [106], в развитых странах существует значительный разброс в протоколах, методиках и сроках хирургического лечения расщелин губы и неба, и лишь в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях рассматривались вопросы лечения расщелин [107].

Лечение расщелины основывается на мультидисциплинарном командном подходе, включающем педиатра, психолога, хирурга-расщепителя, клинического генетика, логопеда и лингвиста, клиническую медсестру, хирурга-сурдолога, аудиолога и ортодонта, которые помогают справиться с различными осложнениями, связанными с расщелиной губы и неба.

Пренатальная диагностика CL и CP стала возможной благодаря развитию методов антенатальной визуализации и генетического тестирования. Было установлено, что пренатальная диагностика в сочетании с консультированием играет решающую роль в подготовке семьи к родам, улучшении качества ухода за ребенком в послеродовой период и общего качества жизни [108].

Риск рецидива различается между синдромальными и несиндромальными CL ± CP. Несиндромальное CLP является мультифакториальным признаком, обусловленным взаимодействием генов и окружающей среды, поэтому риск рецидива зависит от различных факторов, таких как тяжесть расщелины, семейный анамнез и количество пораженных лиц в семье, пол пораженного лица и то, является ли он наиболее пораженным [109]. Например, риск рецидива при изолированной двусторонней CLP оценивается примерно в 4,6% по сравнению с 2,5% у лиц с односторонней расщелиной [110].

Стремительное развитие методов генетического тестирования способствовало открытию значительного числа генов-кандидатов и описанию новых синдромов, что помогло углубить наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития OFC. Усовершенствования в области антенатальной генетической диагностики позволили проводить раннее вмешательство и лечение, что улучшило качество жизни больных и общее качество медицинской помощи. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение роли взаимодействия генов и окружающей среды в возникновении CLP с целью определения возможных профилактических мер.