Посещений:
ЛЕГОЧНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ



Проявления и терапия

Unique Pulmonary Hypertensive Vascular Diseases Associated with Heart and Lung Developmental Defects
Hidekazu Ishida, Jun Maeda, Keiko Uchida and Hiroyuki Yamagishi
J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2023, 10(8), 333; https://doi.org/10.3390/jcdd10080333

Although pediatric pulmonary hypertension (PH) shares features and mechanisms with adult PH, there are also some significant differences between the two conditions. Segmental PH is a unique pediatric subtype of PH with unclear and/or multifactorial pathophysiological mechanisms, and is often associated with complex congenital heart disease (CHD), pulmonary atresia with ventricular septal defect, and aortopulmonary collateral arteries. Some cases of complex CHD, associated with a single ventricle after Fontan operation, show pathological changes in the small peripheral pulmonary arteries and pulmonary vascular resistance similar to those observed in pulmonary arterial hypertension (PAH). This condition is termed as the pediatric pulmonary hypertensive vascular disease (PPHVD). Recent advances in genetics have identified the genes responsible for PAH associated with developmental defects of the heart and lungs, such as TBX4 and SOX17. Targeted therapies for PAH have been developed; however, their effects on PH associated with developmental heart and lung defects remain to be established. Real-world data analyses on the anatomy, pathophysiology, genetics, and molecular biology of unique PPHVD cases associated with developmental defects of the heart and lungs, using nationwide and/or international registries, should be conducted in order to improve the treatments and prognosis of patients with these types of pediatric PH.

В 1971 г. Frances Fontan и Eugene Baudet предложили хирургическую процедуру Fontan при единственном желудочке сердца.

Легочная артериальная гипертензия (PAH) - прогрессирующее и смертельно опасное заболевание. По данным французского [1] и шотландского [2] регистров, ее заболеваемость составляет 2,5-7,5 случая на миллион человек в год, а распространенность - 15-50 случаев на миллион человек. Кроме того, распространенность заболевания оценивается в 4,8-8,1 случая на миллион человек при педиатрическом варианте [3] и в 5,6-25 случаев на миллион при взрослом варианте [4]. PAH определяется как среднее легочное артериальное давление более 20 мм рт.ст. и легочное сосудистое сопротивление более или равно 3 Wood Units (WU) [5]. Детский PAH часто ассоциируется с врожденными пороками сердца (ВПС), обусловленными пороками развития сердечно-сосудистой системы, и относится к группе 1.4.4 шестой классификации Всемирного симпозиума по легочной гипертензии (WSPH) (табл. 1) [6]. Легочная гипертензия (PH) оказывает негативное влияние на естественное течение ВПС, ухудшает клинический статус и общий исход заболевания. Пациенты с PAH и ВПС представляют собой гетерогенную популяцию. Помимо группы 1.4.4 PAH, ассоциированной с ВПС, группа 5.4 в 6-й WSPH включает несколько аномалий, связанных с дифференцированным легочным кровотоком, в категорию "сегментарная PH", что указывает на отличительную природу этих образований по сравнению с другими формами PH [7]. Некоторые типы сложных ВПС связаны с врожденными аномалиями строения легочных сосудов, что приводит к сегментарной РН [6]. Другие сложные ВПС связаны с наличием единственного желудочка после операции Fontan [7]. Хотя пациенты с Fontan кровообращением не имеют РН, у пациентов с недостаточным легочным кровообращением наблюдаются аналогичные патологические изменения в мелких периферических легочных артериях, а также в легочном сосудистом сопротивлении (PVR). Это состояние получило название детской легочной гипертензивной сосудистой болезни (PPHVD). Наконец, последние достижения в области генетического анализа позволили выявить гены, ответственные за развитие PAH, которые задействованы не только в функции легочного эндотелия, но и в развитии сердца и легких. Например, патогенные варианты TBX4 тесно связаны с нарушениями развития легких [7], а варианты SOX17 тесно связаны с простыми ВПС.

Table 1. Clinical classification of PH 1.

В данном обзоре мы рассматриваем уникальные легочные гипертензионно-сосудистые заболевания, связанные с пороками развития сердца и легких, включая сегментарную РН и PPHVD при Fontan циркуляции, а также с генами развития TBX4 и SOX17. Обсуждаются последние достижения в области патофизиологических механизмов, клинического лечения и генетического происхождения этих заболеваний.
2. Segmental PH Associated with Complex CHD
2.1. Overview of Segmental PH


Сегментарная PH - уникальный подтип детской PH с неясными и многофакторными патофизиологическими механизмами [8]. Понятие сегментарной PH было введено в 2015 г. в Руководстве Европейского общества кардиологов (ESC)/Европейского респираторного общества (ERS) по диагностике и лечению PH, отражающем результаты обсуждения в 2013 г. на 5-м WSPH [8]. В 2018 г. 6-й WSPH пересмотрел свои рекомендации на основе обновленных исследований [6], а педиатрическая целевая группа WSPH уточнила определение, классификацию, эпидемиологию, диагностику и лечение педиатрической PH [7]. Несмотря на то что в последних рекомендациях ESC/ERC по PH пересмотрена основная клиническая классификация сегментарной PH [6], она по-прежнему выделяется в педиатрии и классифицируется в группе 5.4 в 6-м документе WSPH как детская PH со сложными ВПС. К таким сложным ВПС обычно относят тетраду Фалло (TOF) с аортопульмональными коллатеральными артериями (MAPCA), реже - с изолированной легочной (pulmonary) артерией протокового (ductal) происхождения, отсутствие легочной артерии, hemitruncus с несбалансированным легочным кровообращением и т.д. [7]. [7]. Сегментарная РН означает РН, поражающую одну или несколько долей легких в разной степени, при этом остальные доли остаются нормотензивными [9].
2.2. Segmental PH Associated with MAPCAs


MAPCA - это аберрантные сосуды, происходящие от эмбриональной межсегментарной артерии. В раннем плодном периоде сосудистое сплетение в зачатках легких связано с межсегментарными артериями, возникающими из дорсальной аорты (рис. 1А) [10,11]. Такое положение сохраняется до 50-го дня жизни плода, когда сегментарные артерии регрессируют и шестая глоточная дуга дает начало центральной легочной артерии, которая соединяется с правым желудочком. Дефекты развития шестой глоточной артерии приводят к уменьшению размеров центральной легочной артерии и отсутствию развития путей оттока из правого желудочка. В этих условиях межсегментарные артерии поддерживают аорто-легочное соединение и обеспечивают легочный кровоток из аорты после рождения. Чем тяжелее дефекты развития артерии шестой глоточной дуги, тем более уменьшенной становится центральная легочная артерия, что приводит к развитию MAPCA (рис. 1B-E).



Figure 1. Development of the normal pulmonary artery and types of MAPCA [10]. (A) The developing pulmonary vascular system in the early embryonic stage. (B-E) Development of the pulmonary artery and MAPCA. The development of the sixth pharyngeal arch artery, pulmonary blood supply, and frequency of each type are shown in the table below the figure. Ao, aorta; ISA, intersegmental artery; MAPCA, major aorto-pulmonary collateral arteries; PAA, pharyngeal arch artery; PPA, peripheral pulmonary artery; PT, pulmonary trunk.

MAPCA часто ассоциируются с TOF, особенно при наличии атрезии или выраженного стеноза путей оттока легких. Клинически значимые MAPCA обычно превышают 3 мм в диаметре. Как уже упоминалось, считается, что MAPCA берут начало из межсегментарных артерий, соединенных с сосудистым сплетением спланхнической области. После рождения MAPCA в основном ответвляются от нисходящей аорты, но могут также ответвляться от восходящей аорты, подключичной артерии, брахиоцефальной артерии и, в редких случаях, от коронарной артерии [10,12], соединяясь с сосудистым руслом легких. Морфологически MAPCA напоминают расширенные бронхиальные артерии и могут рассматриваться как заменители физиологической роли легочной артерии в плане роста и вазореактивности [12,13]. Гистологическое исследование продемонстрировало те же гистологические данные, что и для системных артерий, - мышечная средняя оболочка стенок кровеносных сосудов (media) и дистальные слияния в эффективные легочные сосудистые русла [14]. Однако происхождение и особенности MAPCA остаются неясными [12,13,15].
При наличии MAPCA легочная избыточная циркуляция и недостаточная циркуляция могут сосуществовать в разных сегментах легких у одного и того же пациента [10]. При отсутствии стеноза при MAPCA легочное сосудистое русло подвержено высокому напряжению сдвига под действием системного артериального давления. Избыточный легочный кровоток может привести к развитию РН. С другой стороны, периферический стеноз MAPCA может защитить некоторые, но не все легочные сосудистые русла от системного артериального давления. Более того, периферический стеноз MAPCA может приводить к развитию проксимальной PH, если он выражен, и сегментарно снижать легочный кровоток. Недостаточная циркуляция может привести к гипоплазии легочных сосудистых русел в некоторых сегментах легких, что в конечном итоге увеличит сосудистое сопротивление и приведет к развитию РН в соответствующих сегментах. Эти изменения могут происходить гетерогенно в легких людей с MAPCA (рис. 2).



Figure 2. MDCT imaging and aortogram of MAPCA. (A) MAPCA (arrows) viewed from the back. (B) The central PA (arrowhead) and MAPCA. (C) Aortogram showing the total image of MAPCA. (D-H) Selective angiograms of MAPCA. Ao, descending aorta; MAPCA, major aorto-pulmonary collateral arteries; MDCT, multidetector computed tomography; PA, pulmonary artery.

2.3. Surgical Treatment for MAPCAs to Avoid Segmental PH


Хирургическое вмешательство является эффективным методом лечения, позволяющим создать интегрированное единое легочное кровоснабжение. Традиционно выполняется многоэтапная унифокализация MAPCA или легочная санация (rehabilitation). Унифокализация включает создание анастомозов ипсилатеральных MAPCA для их объединения и последующее включение их в центральную легочную артерию, если таковая имеется. Для поддержания легочного кровотока также используются системные легочные шунты. Легочная реабилитация заключается в стимулировании роста гипопластической центральной легочной артерии с помощью центрального аортопульмонального шунта или соединения правого желудочка с легочной артерией. Одноэтапная унифокализация стала предпочтительным вариантом хирургического лечения, поскольку позволяет достичь более низкого давления в правом желудочке, снизить частоту повторных вмешательств и является более простой хирургической процедурой, чем многоэтапная унифокализация и легочная реабилитация [13,15]. После этих паллиативных процедур, если легочное сосудистое русло хорошо развито, сегментарная РН может не развиться.
Несмотря на завершение хирургического лечения TOF и MAPCAs, сегментарная РН может сохраняться или даже развиваться [9]. Она может быть вызвана гипоплазией, обструкцией или гипоксическим спазмом легочных сосудов в дополнение к исходным невосстановленным состояниям. На рис. 3 представлена трехмерная мультидетекторная компьютерная томография младенца с восстановленным TOF, MAPCAs и остаточной РН. Левые легочные артерии были более гипопластичны и извилисты, чем правые легочные артерии, что свидетельствует об их аномальной арборизации (ветвлении). В таких случаях может быть показано хирургическое или катетерное вмешательство, включая ангиопластику и стентирование, и необходимо рассмотреть возможность медикаментозного лечения.



Figure 3. MDCT imaging of repaired TOF and MAPCA in frontal (A) and back (B) views. The left pulmonary arteries are hypoplastic and tortuous (arrows). MAPCA, major aorto-pulmonary collateral arteries; MDCT, multidetector computed tomography; TOF, tetralogy of Fallot.

2.4. Pulmonary Vasodilators for Segmental PH


Легочные вазодилататоры являются одним из вариантов лечения сегментарной PH. Хотя точное происхождение MAPCAs не вполне понятно, дистальные поражения MAPCAs, по-видимому, сходны с поражениями легочной сосудистой архитектуры, как было описано ранее, что подтверждает эффективность легочных вазодилататоров [14]. Yasuhara и Yamagishi подробно описали случай 5-летней девочки с исправленным TOF и MAPCAs, имевшей сегментарную РН. Они применили комбинированную терапию с использованием чрескожной легочной ангиопластики и легочных вазодилататоров, включая ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE5) sildenafil и endothelin-receptor antagonist (ERA) bosentan, что позволило успешно улучшить сегментарную PH [11]. Yamamura et al. сообщили об эффективности бозентана для лечения сегментарной PH у двух педиатрических пациентов с восстановленным TOF и MAPCA [16]. Кроме того, в нескольких небольших исследованиях описаны эффекты бозентана и/или силденафила у пациентов с РН с восстановленным TOF и MAPCAs (табл. 2). У всех исследованных пациентов наблюдалась ремиссия клинических симптомов [17-19], однако PH улучшалась не всегда, что согласуется с предыдущими результатами [9]. У некоторых пациентов наблюдались побочные эффекты легочных вазодилататоров, такие как головная боль, тошнота, вялость и одышка, в том числе у одного пациента, которому потребовалось прекратить лечение силденафилом [17,18]. В дальнейшем легочные вазодилататоры могут вызывать отек легких в тех участках легких, где артериальное давление в норме, особенно у пациентов с диастолической дисфункцией. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами после приема этих препаратов.

Table 2. The effect of pulmonary vasodilators in cases with repaired pulmonary atresia with ventricular septal defect and major aortopulmonary collateral arteries with pulmonary hypertension.

Поскольку развитие и распространение MAPCA довольно гетерогенны и индивидуально различны, для оценки сегментарной PH с целью планирования стратегии лечения необходим подход с учетом особенностей пациента. Легочные вазодилататоры, по-видимому, эффективны лишь у небольшого числа пациентов с сегментарной PH, однако доказательная база недостаточна. В настоящее время в Международный регистр РН, ассоциированной с ВПС, включено более 700 пациентов [20], и ожидается, что он позволит получить полный обзор их ведения. В Японии также ведется общенациональный регистр Японской ассоциации ВПС-РН (JACPHR), в который были включены несколько пациентов с TOF и MAPCA с сегментарной РН [21]. Накопление клинических данных о сегментарной PH может помочь в определении наиболее подходящей стратегии лечения в будущем.
3. Pulmonary Hypertensive Vascular Disease in the Fontan Circulation
3.1. Overview of Fontan Circulation


При сложных ВПС с единственным желудочком процедура Fontan является хорошо зарекомендовавшей себя паллиативной процедурой. Оригинальная процедура Fontan была описана более 50 лет назад [22] и стала знаковым вкладом в улучшение показателей смертности и заболеваемости у пациентов с единственным желудочком [23,24,25]. При кровообращении по Fontan верхняя и нижняя полая вены напрямую соединяются с легочными артериями без субпульмонального желудочка. Легочное кровообращение после процедуры Fontan является уникальным и отличается от такового при бивентрикулярной физиологии. Диастолическая кинетика желудочка и central venous pressure (CVP) определяют легочный кровоток. Поэтому наличие хорошо развитого легочного сосудистого русла и низкого PVR является обязательным условием для создания кровообращения по Фонтану [26,27]. Кроме того, диастолическая функция желудочков и регургитация атриовентрикулярного клапана, способствующие повышению давления в легочном клине, являются дополнительными факторами оптимального кровообращения по Фонтану [28,29]. Большинство серьезных осложнений у пациентов с Fontan связано с высоким PVR и CVP [27], а в некоторых случаях так называемого "несостоятельным Fontan" легочное кровообращение не функционирует в полной мере. Считается, что хронический застой в печени при высоком CVP вызывает фиброз и воспаление печени, что приводит к циррозу и, в конечном итоге, к карциноме печени, которая называется Fontan-ассоциированной болезнью печени [30,31]. Хронический застой в кишечнике, почках и лимфоидной системе может вызвать protein-losing enteropathy (PLE), пластический бронхит и почечную недостаточность [32,33]. Эти осложнения могут повышать общую смертность, ухудшать физическую работоспособность и качество жизни пациентов, перенесших операцию Fontan [23,34]. Поэтому понимание биологии легочного сосудистого русла и эффектов легочных вазодилататоров важно для ведения пациентов, перенесших операцию Fontan.
3.2. Pulmonary Vascular Remodeling in Fontan Circulation


Было предложено несколько гипотез относительно прогрессирования ремоделирования легочных сосудов у пациентов с болезнью Fontan. Наиболее распространенной патогенетической гипотезой является отсутствие пульсирующего кровотока в легочных артериях при циркуляции по Fontan. В ряде предыдущих исследований, в том числе на животных моделях не-пульсирующего cavopulmonary анастомоза, было показано, что в условиях не-пульсирующего легочного кровотока значительно ухудшается функция сосудистого эндотелия [35-38]. Пульсирующий кровоток вызывает оптимальное напряжение сдвига в эндотелиальных клетках и индуцирует экспрессию эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS), которая индуцирует выработку NO для расширения сосудов. Нарушение выработки eNOS приводит к вазоконстрикции легочных артерий.
Другая гипотеза связана с эндотелином (ET)-1, мощным вазоконстрикторным белком. ET-1 обладает митогенной активностью в сосудистых гладкомышечных клетках и способствует ремоделированию сосудов. Патогенность ET-1 была ранее продемонстрирована для различных типов PAH [39]. Предыдущие клинические исследования показали, что уровень ET-1 в плазме крови значительно повышен у пациентов, перенесших операцию Fontan, и положительно коррелирует с CVP [40,41]. Иммуно-гистологический анализ и количественный анализ полимеразной цепной реакции в реальном времени показали, что в легочных артериях пациентов с недостаточностью кровообращения по Fontan значительно повышена экспрессия не только ET-1, но и ET-рецепторов типов A и B по сравнению с таковой у здоровых лиц и пациентов без недостаточности кровообращения по Fontan [42]. У пациентов с несостоятельным кровообращением по Fontan медиальные стенки легочных артерий были утолщены, а интима значительно гипертрофирована. Гистологические результаты ремоделирования легочной артерии были аналогичны таковым у пациентов с идиопатическим PAH (IPAH) [43]. Примечательно, что у пациентов с несостоятельным кровообращением по Fontan, внезапно умерших от желудочковой аритмии или инфекции, наблюдалось относительно более мягкое ремоделирование легочных артерий и более низкий уровень ET-1 и его рецепторов, чем у пациентов с несостоятельным кровообращением по Fontan, страдающих PLE или деформируемым пластическим бронхитом [42, 44]. Хотя в этих исследованиях не анализировались уровни экспрессии eNOS в легочных артериях пациентов с недостаточностью кровообращения по Fontan, они показали, что ET-1 и его сигнальный путь могут играть важную роль в патогенетических механизмах ремоделирования легочных артерий при кровообращении по Fontan и обосновывают применение ERA для лечения пациентов с недостаточностью кровообращения по Fontan.
В последнее время фактор, индуцируемый гипоксией (HIF)-1, рассматривается как один из основных участников патогенеза ремоделирования легочных сосудов у пациентов с PAH [45]. Легочное сосудистое русло у пациентов, перенесших операцию Fontan, находится в состоянии гипоксии. Низкий сердечный выброс, недостаточная васкуляризация и оксигенация могут вызывать тканевую гипоксию, даже без цианоза, после операции Fontan [46]. У пациентов со сложными ВПС часто наблюдается гипоксическое состояние тканей до и после операции Fontan. HIF-1 индуцирует экспрессию нескольких нижележащих факторов, включая ET-1 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF, фактор роста, индуцирующий ангиогенез, повышен у пациентов с болезнью Fontan [47]. VEGF играет важную роль в патогенезе PAH и ремоделировании сосудистого русла легочной артерии. Таким образом, в ремоделирование, наблюдаемое у пациентов с болезнью Fontan, могут быть вовлечены многочисленные патогенетические сигнальные каскады. Ремоделирование легочного сосудистого русла прогрессирует быстрее, особенно у пациентов с несостоятельностью по Fontan, чем у пациентов с бивентрикулярным восстановлением.
3.3. Pulmonary Vasodilators for Failing Fontan


Многочисленные легочные вазодилататоры оказывают благоприятное воздействие на физическую работоспособность, заболеваемость и смертность у пациентов с IPAH и наследственной PAH (НPAH). Учитывая патофизиологию легочного сосудистого русла у пациентов с недостаточностью системы Fontan, теоретически возможно положительное влияние легочных вазодилататоров. С тех пор как стало известно, что ингаляционный NO вызывает острую вазореактивность в поздние сроки после операции Fontan, потенциальные терапевтические эффекты легочных вазодилататоров стали активно изучаться [48]. В рандомизированном контролируемом исследовании (RCT) впервые было показано, что лечение sildenafil эффективно для увеличения сердечного выброса и физической нагрузки у пациентов с операцией Fontan [49]. Однако в более позднем исследовании не было выявлено положительного влияния силденафила на нарушения кровообращения по Fontan, включая пиковую VO2 [50]. Недавно в ретроспективном когортном исследовании (RC) было показано, что рутинное применение силденафила вскоре после операции Fontan не улучшает послеоперационную заболеваемость и продолжительность пребывания в стационаре [51]. Udenafil, недавно разработанный ингибитор PDE5, назначался пациентам с операцией Fontan в исследовании FUEL и, как оказалось, улучшал многие показатели физической работоспособности, но не пиковый VO2 [52]. Bosentan, сильнодействующий ERA, также назначался больным Fontan в RCT и продемонстрировал ряд положительных эффектов. Хотя Schuuring et al. показали, что 6 месяцев лечения бозентаном не принесли пользы пациентам, перенесшим операцию Fontan, Shang et al. продемонстрировали, что бозентан снизил частоту возникновения легочных артериовенозных фистул и белково-запорной энтеропатии, улучшив при этом функцию сердца [53,54]. В другом небольшом RCT было показано, что ambrisentan, более специфичный антагонист рецепторов ET типа А, может улучшить физическую нагрузку у взрослых пациентов, перенесших операцию Fontan [55]. Illoprost, синтетический аналог простациклина, также был исследован в небольшом RCT, которое показало, что он способен улучшать пиковый импульс кислорода и пиковую VO2 у пациентов с Fontan, особенно у пациентов с нарушенной физической функцией [56].
Недавно Wang et al. [57] и Li et al. [58] опубликовали метаанализы эффективности и безопасности легочных вазодилататоров у пациентов с Fontan процедурой. Пиковый VO2 значительно повышался при лечении легочными вазодилататорами, тогда как в подгрупповом анализе ERA и ингибиторов PDE5 значимых изменений не отмечено. Однако качество жизни, оцениваемое по шкале SF-36, не претерпело существенных изменений на фоне лечения. Wang et al. сообщили, что функциональный класс по Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и среднее легочное артериальное давление значительно улучшились в группе легочных вазодилататоров [57]. Однако Li et al. пришли к выводу, что эти параметры существенно не различаются [58]. Оба мета-анализа показали, что общая смертность не имела существенных различий между группами с приемом препаратов и контролем. Легочные вазодилататоры были признаны безопасными для применения у пациентов, перенесших операцию Fontan (табл. 3).

Table 3. The effect of pulmonary vasodilators in pulmonary hypertensive vascular disease related to Fontan circulation.

В целом положительный эффект легочных вазодилататоров у пациентов с болезнью Fontan не является общепризнанным. Однако у некоторых пациентов с болезнью Fontan легочные вазодилататоры могут улучшать физическую работоспособность и функциональный класс по NYHA независимо от улучшения легочной гемодинамики. Положительный эффект легочных вазодилататоров у пациентов с болезнью Fontan может быть обусловлен сложным явлением, а не простым улучшением легочной гипертензии. Различия в эффекте легочных вазодилататоров у пациентов с кровообращением по Фонтану могут быть обусловлены, прежде всего, выраженными различиями в этиологии и патологии недостаточности кровообращения по Фонтану у разных пациентов; кроме того, причина недостаточности по Фонтану зависит не только от PVR. Систолическая и диастолическая функции желудочков, регургитация атриовентрикулярного клапана, системные артерио-пульмональные шунты, аритмии влияют на работоспособность и смертность пациентов с недостаточностью кровообращения по Fontan. Необходимы крупномасштабные RCTs, чтобы определить, какие подгруппы пациентов, перенесших операцию Fontan, с большей вероятностью ответят на лечение легочными вазодилататорами. Однако регистр PAH, ассоциированной с ВПС, позволит получить многообещающие реальные данные для дальнейшего анализа применения легочных вазодилататоров у пациентов, перенесших операцию Fontan. Анализ регистра COMPERA, опубликованный в 2021 году, включал только девять пациентов с легочной сосудистой патологией и кровообращением по Fontan, однако полученные данные позволили предположить, что монотерапия ингибиторами PDE5 может быть предпочтительнее у пациентов с Fontan [20]. Крупномасштабные комплексные анализы регистров, подобные нашему исследованию JACPHR, позволили бы выяснить роль легочных вазодилататоров при кровообращении по Fontan.

4. Genetic Origins of PAH Associated with Developmental Defects of the Heart and Lungs
4.1. Overview of Genetics in PAH


Примерно у 70-87% пациентов с HPAH и 12-20% пациентов с IPAH была выявлена генетическая причина в генах, ассоциированных с PAH [6,59]. Ранние генетические анализы указывали на аутосомно-доминантный тип наследования. Недавние генетические анализы больших когорт с использованием высокопроизводительного секвенирования нового поколения позволили определить частоту встречаемости лиц с пагубными вариантами в известных генах, ассоциированных с PAH, и выявить новые гены риска [60-62], 17 из которых были включены в список генов, ассоциированных с патогенезом, в 6-м докладе WSPH, опубликованном в 2018 году [59]. Однако известные варианты восприимчивости не являются полностью пенетрантными. У многих лиц, несущих моногенные варианты риска, PAH не развивается, в то время как у некоторой части пациентов имеются пагубные варианты более чем в одном гене, ассоциированном с PAH.
Наиболее часто HPAH вызывается гетерозиготными патогенными вариантами в гене, кодирующем представителя семейства рецепторов костного морфогенетического белка (BMP) - трансмембранных серин/треониновых киназ (BMPR2) [63-65]. На сегодняшний день идентифицировано более 800 независимых патогенных вариантов BMPR2 [59]. Наследование PAH происходит по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Для вариантов BMPR2 пенетрантность оценивается примерно в 30% [59,66]. Носители мутации BMPR2 имеют более ранний средний возраст начала PAH и хуже реагируют на целевую терапию PAH, чем не носители [60,67,68]. Гены, ответственные за наследственную геморрагическую телеангиэктазию (HHT; Osler-Weber-Rendu disease), также идентифицированы как гены, предрасполагающие к PAH: рецептор активина А типа II-подобной киназы 1 (ACVRL1), endoglin (ENG), mothers against decapentaplegic, drosophila, homolog of 4 (SMAD4), а также гены, принадлежащие к суперсемейству BMP/трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β) [64]. На долю вариантов ACVRL1 и ENG приходится примерно 0,8% случаев PAH [60]. Пациенты с PAH, имеющие мутацию ACVRL1, характеризуются молодым средним возрастом начала заболевания - 20 лет, и впоследствии у них развивается HHT [69]. Частота встречаемости вариантов в гене фактора дифференцировки роста 2 (GDF2), кодирующего лиганд BMPR2/ACVRL1 (BMP9), составила около 1% среди больных PAH в европейских когортах, но была выше у китайских пациентов (около 6,7%) [60,62,70]. Распространенность вариантов в генах SMAD, которые кодируют нижележащие медиаторы передачи сигналов BMP, была значительно ниже.
Следовательно, потеря или нарушение тонко настроенного баланса между BMP-сигнализацией и TGF-β сигнализацией считается основным молекулярным дефектом, вовлеченным в предрасположенность к PAH и прогрессирование заболевания. Недавно были выявлены новые неблагоприятные генетические варианты в дополнительных генах, которые могут быть связаны с развитием PAH в детском возрасте, например, в генах, кодирующих транскрипционные факторы TBX4 и SOX17. Эти находки заставили пересмотреть наше понимание механизма, лежащего в основе PAH, связанного с пороками развития сердца и легких (табл. 4).

Table 4. Genetic variants in pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with developmental defects of the heart and lungs./
4.2. TBX4 in Pediatric PAH


TBX4, кодирующий T-box транскрипционные факторы, вместе с TBX5 имеет решающее значение для эмбрионального развития конечностей и легких [73,74]. Гетерозиготные варианты TBX4 вызывают синдром малого надколенника (также известный как ischiocoxopodopatellar синдром [ICPPS; OMIM #147891]). Подтверждено, что варианты TBX4 являются существенной причиной PAH, составляя до 8% случаев HPAH и IPAH, как с ICPPS, так и без него [75,76]. Обогащение патогенными вариантами TBX4 наблюдается у педиатрических пациентов с PAH [77]. Zhu et al. сообщили, что возраст начала заболевания у пациентов с HPAH, имеющих вариант TBX4, на 20 лет меньше, чем у носителей мутации BMPR2 [76]. Патогенные варианты TBX4 или делеции вариантов числа копий были выявлены у пациентов с нарушениями развития легких, включая ацинарную дисплазию, врожденную альвеолярную дисплазию и аномалии роста альвеол [78-81]. Сообщалось, что у пациентов с PAH, связанными с TBX4, наблюдается низкая диффузионная способность легких и неправильное развитие легочных зачатков [82]. Хотя в первых сообщениях указывалось, что у некоторых пациентов с PAH, обусловленной TBX4, наблюдаются более легкие проявления, в последнее время признано, что клинические фенотипы, связанные с нарушением функции TBX4, представляют собой широкий спектр: от преходящей неонатальной PH до тяжелой прогрессирующей или двухфазной PH, с нарушениями или без нарушений развития [77].
TBX4 экспрессируется в мезенхиме легкого на ранних стадиях эмбриогенеза [83,84]. В исследованиях на животных снижение уровня TBX4 и TBX5 у мышей приводило к резкому уменьшению ветвления [84]. Недавно мы выявили три новых варианта TBX4, ассоциированных с PAH. Функциональный анализ in vitro показал, что TBX4 непосредственно регулирует транскрипционную активность гена фактора роста фибробластов 10 (FGF10), тогда как идентифицированные варианты белков TBX4 не активируют транскрипцию FGF10 из-за нарушения сигнала ядерной локализации или низкой аффинности связывания с ДНК. FGF10 напрямую регулируется TBX4, экспрессируется в мезенхиме легкого и участвует в начальных стадиях формирования легочного зачатка от вентральной части передней кишки до зарождения главных бронхов; таким образом, путь TBX4-FGF10 играет ключевую роль в последующем морфогенезе ветвления [84-86]. Ex vivo ингибирование TBX4 приводило к недостаточному морфогенезу легких и специфическому снижению экспрессии генов TIE2 и Kruppel-like factor 4 (KLF4). Наше исследование позволило предположить, что варианты TBX4 могут приводить к развитию PAH через недостаточность морфогенеза легких путем нарушения прямой регуляции передачи сигналов FGF10 и дисфункции эндотелия легочных сосудов с участием молекул, связанных с PAH [71]. В противоположность этому, Cai et al. сообщили, что TBX4 положительно регулирует перекрестное взаимодействие SMAD1/5 через BMP-сигнализацию [87]. В совокупности нарушение функции TBX4 может приводить к развитию PH через два основных механизма: (1) врожденная гипоплазия легких может быть причиной PH группы 3.5 с нарушениями развития легких в группе 3 PH вследствие заболевания легких и/или гипоксии, и (2) дисфункция эндотелиальных клеток легочных сосудов может быть обычной причиной в группе 1.2: PH: HPAH в группе 1.
4.3. SOX17 in PAH Associated with CHD


SOX17 кодирует члена консервативного семейства транскрипционных факторов SRY, связанных с генами high-mobility group (HMG), которые широко экспрессируются в процессе развития. SOX17 и SOX18, относящиеся к подгруппе генов SOXF, и играют важнейшую роль в эмбриональном развитии, и участвуют в таких процессах, как васкулогенез, ангиогенез, спецификация артерий и ремоделирование сосудов [88-90]. В процессе эмбриогенеза SOX17 селективно экспрессируется в эндотелиальных клетках артерий [91]. Эндотелий-специфическая инактивация Sox17 в мышиных эмбрионах или постнатальной сетчатке приводит к нарушению спецификации артерий, эмбриональной летальности или артериовенозным уродствам, соответственно [92]. Также сообщалось, что SOX17 ассоциирован с внутричерепными аневризмами в геномных ассоциативных исследованиях, а эндотелий-специфический нокаут Sox17 индуцирует внутричерепные аневризмы [93]. Кроме того, условный нокаут Sox17 в мезенхимных клетках предшественниках показал, что SOX17 необходим для нормального формирования легочных микрососудов in utero [94].
Детские формы PAH часто ассоциируются с CHD, образуя группу 1.4.4 6-й WSPH [5]. В 2018 году SOX17 был идентифицирован как ген, ассоциированный с PAH, с помощью тестирования генного бремени в когорте IPAH [95]. Это исследование показало, что одна нонсенс-мутация, обнаруженная в семье, может лежать в основе раннего начала PAH, ассоциированного с atrial septal defects (ASD). Цельноэкзомное секвенирование в когорте из 256 случаев с ВПС подтвердило наличие SOX17 в качестве основной причины PAH, ассоциированной с ВПС. Кроме того, в 9 из 13 педиатрических случаев с простой ВПС (т.е. ASD, patent ductus arteriosus или дефект межжелудочковой перегородки) были выявлены редкие делеционные миссенс-варианты. Точный паттерн экспрессии SOX17 контролируется основными транскрипционными факторами кардиогенеза, такими как GATA4, MEF2C, TBX5 и NKX2-5 [96]. Кроме того, SOX17 ингибирует сигнализацию WNT/β-катенин через прямое белковое взаимодействие, а NOTCH1 является прямой транскрипционной мишенью для SOX17 во время эмбрионального развития артерий [97]. Эти молекулярные механизмы могут быть задействованы в нарушении работы SOX17 при PAH и развитии пороков сердца. Другие сообщения о детском начале PAH включают четыре вероятных патогенных варианта в когорте из 2572 случаев PAH из биобанка PAH, сообщение о 12 семьях [60], а также 128 индексных случаев IPAH или HPAH из Японии, в которых варианты SOX17 были идентифицированы у четырех пациентов, среди которых три пациента имели ASD или patent foramen ovale [98]. У большинства пациентов наблюдалась тяжелая клиническая форма PAH с системным или сверхсистемным давлением в легочной артерии в покое и при внутривенной вазодилатационной терапией. Кроме того, тяжелая форма PAH наблюдалась у всех пациентов, несущих варианты в консервативном домене HMG-box, который необходим для связывания ДНК [95].
5. Conclusions


В данном обзоре мы обобщили последние достижения в области изучения уникальных PPHVD, связанных с пороками развития сердца и легких, уделив особое внимание сегментарной РН, связанной со сложной ВПС, циркуляции по Fontan при одножелудочковом ВПС, а также мутировавшим генам, связанным с PAH и развитием сердечно-легочной системы, а именно TBX4 и SOX17. Примечательно, что эти образования отнесены не к 1-й группе основных PAH, а к 5-й, что свидетельствует о неясных и/или многофакторных механизмах, или перекрываются между 1-й и 3-й группами в 6-й WSPH, что свидетельствует о сложных многофакторных механизмах [5], однако они имеют большое значение в клинической практике детской кардиологии. Поэтому относительно мало известно о клинической картине и терапевтических стратегиях при этих образованиях, хотя последние достижения в области легочных вазодилататоров позволили улучшить прогноз пациентов с типичными IPAH и HPAH. Дальнейшее изучение реальных данных по анатомии, патофизиологии, генетике и молекулярной биологии этих PPHVD, связанных с пороками развития сердца и легких, на основе общенациональных и/или международных регистров позволит получить новое представление об этом заболевании и облегчит понимание прогноза и методов лечения этих уникальных типов PAH.