В зависимости от периода, с 1995 по 2022 год, все пациенты были признаны гомозиготными по варианту c. 5741G>A (Arg1914His) с помощью PCR-RFLP, real-time PCR, ПЦР или секвенирования целевой панели. Исключение составили один мужчина, который оказался гетерозиготным по этому варианту, и одна женщина с комбинированным гетерозиготным вариантом c.2535G>T (p.W845C), c. 5741G>A (p. Arg1914His), о котором сообщалось ранее.⁶ Это был случай несовершенного остеогенеза у девочки с SOPH-синдромом, но из-за локализации второго мутантного аллеля в домене SEC39 она была исключена из группы сравнения по С-концу.

Всего за этот период было обследовано 93 пациента из 86 семей (37 мужчин и 56 женщин) с подтвержденным случаем SOPH. Все пациенты были представителями якутской популяции, за исключением одного пациента из эвенской популяции. Максимальный возраст среди обследованных пациентов составил 53 года (рис. 2Б).

Следует также отметить, что один пациент с SOPH мужского пола умер во время эпилептического припадка. На сегодняшний день это единственный известный случай смерти пациента с SOPH, находящегося под диспансерным наблюдением в Республике Саха. Как минимум три женщины из данного исследования родили по одному здоровому гетерозиготному ребенку. Данные об этих событиях не представлены. У двух пациентов дополнительно была выявлена гетерозиготность по синдрому 3М, а у еще одного пациента генетическим тестированием была подтверждена атаксия Фридрейха. Их фенотипы в данном исследовании не описываются.

Подавляющее большинство пациентов с SOPH родились в срок (72/75), при физиологических родах (34/43), с нормальной массой (71/77) и длиной тела (69/72), с оценкой по шкале Апгар не менее 7 баллов (40/43). Кроме того, эти пациенты хорошо достигли своих возрастных рубежей, за исключением возраста использования первых слов, медианное значение которого на 1 мес. перешагнуло порог нормы. Основными жалобами пациентов с SOPH являются низкий рост по сравнению со сверстниками (~90%), снижение зрения (~72%), а также частые инфекционные заболевания (~71%). Значительное место занимают также жалобы на желудочно-кишечный тракт (~27%) и неврологические признаки (~37%).

Общий фенотип представлен диспластическим типом телосложения, недостаточной массой тела, низким ростом с микромелией конечностей (рис. 1А,Б). Примерно в половине случаев наблюдаются аномалии черепа (гидроцефалия, брахицефалия, микроцефалия), короткая шея, высокий лоб, широкая грудная клетка, брахидактилия, мышечная гипотония, старческая кожа. Реже встречаются зубочелюстные аномалии, высокий голос, дисплазия ушей, миндалевидные глаза, клинодактилия.



FIGURE 1 Clinical characterization of the Yakut SOPH patients: anthropometric findings with age distribution. (A) The stature-for-age chart shows that the development of short stature manifests approximately at the age of 3 years. The upper dotted lines are the 95th centile, the middle is the 50th, and the lower are the 5th centile, red lines correspond to females and blue lines—to males. (B) The BMI-for-age chart shows the development of underweight approximately at the age of 5 years.

В результате поиска литературы было найдено 63 статьи с генетическим и клиническим описанием больных NBAS (n = 140). Поскольку известна связь генотипа и фенотипа NBAS, пациенты с компаунд-гетерозиготными вариантами на β-пропеллере и домене SEC39 были исключены. Было обнаружено 18 пациентов с патогенными вариантами на С-конце NBAS. Из них два пациента представлены в переписи по гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу (HLH) без подробных фенотипических данных.⁷ Один пациент представлен в исследовании по поиску вариантов при ALF неизвестной этиологии, также без подробного описания.⁸ Остальные 15 пациентов были пригодны для сравнительного анализа. Фенотип этих пациентов представлен в основном малым ростом, примерно в половине случаев описаны прогероидные черты лица с дисморфизмами, аномалии черепа и пальцев, реже встречаются дисплазия ушных раковин, высокий голос и недостаточный вес.

Из всех пациентов 49 прошли обследование сердечно-сосудистой системы у кардиолога с использованием ЭКГ и эхокардиографии. Почти в половине случаев были выявлены малые аномалии сердца без клинически значимых проявлений (20/49), однако у одного пациента был обнаружен врожденный порок сердца. Нарушения проводимости в большинстве случаев проявлялись блокадой ветвей пучка (17/49), а нарушения ритма встречались реже и проявлялись в основном эпизодами мелких аритмий (15/49). В литературе описан только один случай дефекта межжелудочковой перегородки без клинических проявлений.

Рецидивирующий бронхит (24/39) наиболее часто встречался у пациентов, которым проводилась диагностика органов дыхания. Также встречались пневмония (10/39), ателектаз легкого (4/39), бронхиальная астма (3/39), бронхоэктазы (2/39) и единичный случай легочной гипертензии.

Следует отметить, что оценка распространенности и частоты ЛОР-заболеваний при SOPH достаточно сложна, поскольку основные жалобы пациентов уже связаны с частыми инфекционными заболеваниями. Приведенные здесь данные можно интерпретировать как ЛОР-заболевания, продолжающие рецидивировать после раннего детства. Средний возраст первого визита к ЛОР-специалисту составил ~10 лет, а последнего - ~12 лет. Всего было обследовано 48 человек. Наиболее частой патологией ЛОР-органов стали синусит (17/48), тонзиллит (12/48), ринит (17/48) и средний отит (11/48). В восьми случаях имела место кондуктивная тугоухость и еще в одном - нейросенсорная.

Инфекционные заболевания, такие как бронхит и пневмония, встречались в половине случаев, описанных в литературе. Кроме того, был выявлен один случай тугоухости смешанной этиологии.

Всего иммунологами было обследовано 29 пациентов. Иммунодефицит был диагностирован в восьми случаях. У одного из этих пациентов при углубленном исследовании наблюдалась инверсия CD4+/CD8+, снижение абсолютного содержания В- и NK-клеток, увеличение содержания CD3+CD4-CD8- до 8,8% и CD+CD16,56+ клеток, а также изменения в субпопуляции В-лимфоцитов, экспрессия рецептора BAFF была резко снижена по сравнению с донором. Ранее мы сообщали о результатах оценки иммунологического статуса у больных SOPH. Оценка иммунного статуса выявила значительное снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и CD16+CD56+ NK- и CD19+ B-клеток по сравнению с контролем⁹.

Более чем в половине случаев, описанных в литературе, иммунодефицит проявлялся снижением уровня IgG и гипогаммаглобулинемией. В трех из этих случаев было выявлено также снижение уровня В-клеток. Как уже упоминалось ранее, в заочном исследовании сообщалось о двух пациентах, страдающих HLH с вариантом NBAS на С-конце.⁷

У всех пациентов при первом обследовании была выявлена частичная атрофия зрительного нерва, однако у некоторых из них (n = 5) не было проведено дополнительных наблюдений. Поэтому эти пациенты были исключены из отбора по офтальмологическим признакам.

Наиболее часто атрофии зрительного нерва сопутствовали близорукость (34/88), астигматизм (33/88) и ангиоретинопатия (30/88). Реже встречались косоглазие (18/88) и макулярная дегенерация (11/88). В нескольких случаях встречались амблиопия (5/88), деструкция стекловидного тела (2/87), птеригиум (2/87). Катаракта, глаукома и лагофтальм проявлялись в единичных случаях. У пациентов с SOPH (n = 12) было выявлено нарушение при выполнении псевдоизохромного теста Ишихары.

У всех описанных в литературе пациентов (n = 15) была выявлена атрофия зрительного нерва. В половине случаев был выявлен экзофтальм, реже - миопия, нистагм, косоглазие, в одном случае - глаукома. У двух пациентов наблюдался дефект цветовосприятия.

Низкий рост был ведущим симптомом у всех якутских пациентов с SOPH (n = 93). Рентгенологические исследования (n = 70) выявили тенденцию к отставанию костного возраста примерно до 12 лет от хронологического, причем гендерных различий не наблюдалось (рис. 2А).



FIGURE 2 Open in figure viewerPowerPoint Clinical characterization of the Yakut SOPH patients: radiological findings with age distribution. (A) Bone-to-chronological-age chart indicates SOPH patients are prone to delayed bone age. (B) Age distribution at first and last visit.

Дополнительными рентгенологическими находками были неравномерное окостенение (16/71), диспластические изменения костей (9/71), остеопороз (8/71). Изолированные травматические эпизоды в виде переломов, вывихов и растяжений имели место у семи пациентов. Нарушения осанки наблюдались у 26 пациентов.

По литературным данным, несмотря на редкие случаи остеопороза (n = 4), аномалий развития скелета (n = 3), в том числе поражения позвоночника (n = 2), дополнительных признаков выявлено не было. У нескольких пациентов (n = 3) были эпизоды переломов, но без диагноза "несовершенный остеогенез". Удивительно, но нормальный рост был описан у одного пациента из Германии с патогенным вариантом со сдвигом рамки на С-конце, и пока это единственный описанный пациент без постнатальной задержки роста в С-концевой области.⁵

При неврологическом обследовании (n = 66), мотивом которого, как правило, являлись головная боль, нарушения сна и вялость (46/66), были выявлены симптомы резидуальной энцефалопатии. У некоторых из них (16/66) отмечалось нарушение концентрации внимания и утомляемость. При краниологическом исследовании была выявлена внутричерепная гипертензия (39/66). Более редкими неврологическими находками были миотонический синдром (7/66), умственная отсталость (7/66), нарушения речи (10/66), а интеллектуальная недостаточность была подтверждена только у трех пациентов. У шести пациентов в анамнезе были эпизоды судорог, не подтвержденные ЭЭГ.

У 33 пациентов было проведено исследование структуры головного мозга. У троих из них была выявлена атрофия структур мозжечка, у четверых - синдром пустой седалищной кости. У трех пациентов выявлено расширение перивентрикулярной зоны, периваскулярных пространств задних рогов боковых желудочков и субарахноидальных пространств, несколько расширенных в области полюсов лобных долей и области латеральных щелей мозга.

В половине литературных случаев выявлены интеллектуальная недостаточность и мышечная гипотония, реже описывались эпизоды судорог. У двух пациентов на МРТ были выявлены аномалии головного мозга в виде J-образной формы sella turcica, у одного описано истончение мозолистого тела, у другого - гипоплазия вермиса мозжечка, а также истончение мозолистого тела.

Также проводилось ультразвуковое исследование внутренних органов (n = 60). Наиболее частым симптомом были аномалии желчного пузыря (26/60), 12 из которых были клинически значимыми. Увеличение сосудистого рисунка и изменения паренхимы печени (10/60) и поджелудочной железы (12/60) не сопровождались значимыми клиническими проявлениями, за исключением одного подтвержденного случая сахарного диабета 2-го типа и двух случаев гепатита В. Были описаны два эпизода преходящего повышения уровня глюкозы, но без дальнейшего обследования.

Ультразвуковое исследование также показало, что в 16 случаях (16/60) имело место уплотнение синусов почек, также были описаны два случая пиелоэктазии с гидрокаликозом, но осадок в мочевом пузыре наблюдался не всегда (5/60).

Обзор литературы выявил лишь единичные случаи гепатомегалии (n = 3) и спленомегалии (n = 2). Биопсия печени у одного пациента выявила стеатоз, в трех других случаях, где также проводилась биопсия, изменений не обнаружено.

Несмотря на отсутствие у наших пациентов эпизодов печеночной недостаточности и/или других значимых печеночных событий, практически у всех описанных в литературе пациентов (n = 13) отмечались эпизоды повышения ALT и AST, причем у пяти из них - с эпизодами ALF. Это заставило нас провести более глубокое изучение лабораторных данных, сложность которого заключалась в различных стандартах количественного определения ALT и AST в разные периоды времени. В итоге только у нескольких пациентов с SOPH (~10/83) наблюдалось повышение ALT и AST, но без известных эпизодов ALF.

У всех пациентов был диагностирован нанизм негипофизарного происхождения. Дополнительное обследование у эндокринолога (n = 51) проводилось пациентам с подозрением на гипотиреоз, который считается эндемичным для Республики Саха. Тем не менее мы можем достоверно подтвердить только четыре случая гипотиреоза (4/51) и один случай аутоиммунного тиреоидита. Ультрасонография, проведенная почти всем этим пациентам (45/51), выявила аномалии щитовидной железы примерно в половине случаев (20/45). В пяти случаях дополнительно был выявлен подчелюстной лимфаденит без клинически значимых проявлений. Аномалии половых органов (12/20) проявлялись гипоплазией матки и яичников и гипогонадизмом.

По данным литературы, выявлено три случая инсулинозависимого атипичного сахарного диабета.

Пациенты находились под наблюдением гематолога с железодефицитной (9/27), гипохромной (2/27) и нормохромной анемией (1/27). Шесть пациентов были направлены на исследование морфологии тромбоцитов, где в основном отмечалось повышение агглютинируемости (4/6), умеренный анизоцитоз (4/6), наличие атипичных форм тромбоцитов (5/6), а также вакуолизация гиаломер (3/6). У всех 28 обследованных пациентов была выявлена аномалия лейкоцитов Пельгера.

Согласно литературным данным, более половины пациентов имели аномалию лейкоцитов Пельгера. Описаны также случаи анемии, тромбоцитопении и лейкопении.

Мы стремились провести сравнительный анализ фенотипов больных SOPH и носителей варианта p. Arg1914His в сложном гетерозиготном состоянии. Всего в доступной литературе мы нашли описание 17 случаев с комбинированной гетерозиготностью ^{6, 10-16}. Генетические варианты, отличные от p. Arg1914His в гене NBAS, включали 1 миссенс, 7 нонсенсов, 4 сдвига рамки считывания, 3 варианта сплайс-сайта и 2 длинные делеции in-frame.

У всех пациентов наблюдались скелетные аномалии (17/17), атрофия зрительного нерва (17/17), аномалия лейкоцитов Пельгера-Гуэта (17/17), задержка развития (17/17) с умственной отсталостью или без нее. У большинства пациентов в анамнезе были частые рецидивирующие инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии (15/17). Следует отметить, что у половины пациентов с компаунд-гетерозиготной мутацией (9/17) отмечались множественные переломы костей. В шести случаях (6/17) гетерозиготного носительства наблюдалась лихорадочная форма ALF. Генетические изменения у пациентов с ALF располагались в N-концевой области и представляли собой варианты с предсказанной потерей функции (2/6), а на С-конце располагались сплайс-сайты (3/6) и варианты со сдвигом рамки считывания (1/6). К сожалению, мы ограничены в информации о фенотипических характеристиках иммунокомпетентных клеток (6/17). Лица с компаунд-гетерозиготными вариантами, как и пациенты с SOPH, характеризовались пониженным уровнем NK (5/6) и B-клеток (4/6). У одного пациента также наблюдалось снижение уровня CD3+ Т-клеток.

В 2010 г. нами было описано заболевание коренного населения Республики Саха (Якутия) с мультисистемными нарушениями, вызванное специфическим вариантом гена NBAS и характеризующееся малым ростом, атрофией зрительного нерва и аномалией Пельгера-Гуэта (Максимова и др., 2010). В данной работе мы попытались описать фенотипический ландшафт SOPH и провели сравнительный анализ клинических особенностей SOPH с SOPH-подобными состояниями, о которых сообщается в мировой научной литературе (рис. 3, основная таблица).



FIGURE 3 Yakut SOPH (R1914H) phenotype. (A) Photographs of SOPH patients. Facial features comprise the round shape of the head, short neck, round face, and long medial cleft. In some cases, we observe epicanthus, crease on the neck, rounded eyes, hypoplasia of the zygomatic bones, small nose, thin lips, senile skin, and thin hair. On the limbs: micromelia of the hands, wide feet, and a sandal-shaped gap. (B) Master table of Yakut SOPH (R1914H) clinical findings.

Пациенты с SOPH при рождении имели нормальные антропометрические параметры. Их дальнейшее развитие происходит в нормальном темпе. Основные симптомы развиваются в возрасте около 3 лет, родители начинают замечать у своих детей задержку роста, частые инфекции, иногда доходящие до пневмонии. При дальнейшем обследовании были обнаружены незначительные аномалии черепа и пальцев, а также атрофия зрительного нерва с дисфункцией колбочек (рис. 3 фото).

Каких-либо особенностей со стороны сердечно-сосудистой, эндокринологической и кроветворной систем мы не обнаружили. Можно утверждать, что у пациентов с SOPH не наблюдается патологии этих систем. Если такие состояния и встречаются, то пока мы не можем связать их с существующим вариантом SOPH. Незначительные нарушения в сердечно-сосудистой системе, а также эпизоды анемии могут сопровождать фенотип SOPH, но не являются его обязательной составляющей, что согласуется с литературными данными. Это касается эндокринологических признаков, то в связи с относительно высокой частотой заболеваний щитовидной железы в Якутии и отсутствием наблюдаемых данных в литературе нам трудно ассоциировать нарушения щитовидной железы со всеми больными С-терминальной формой.

Неврологическая картина у больных SOPH включает жалобы, сходные с резидуальной энцефалопатией. Тем не менее мы не можем с такой же уверенностью говорить об интеллектуальных нарушениях, поскольку не наблюдали такой тенденции у якутских больных SOPH. Поскольку мы не наблюдаем совпадения результатов МРТ и других неврологических нарушений, таких как умственная отсталость и судороги, мы предполагаем умеренную тяжесть SOPH относительно общего C-terminal фенотипа.

Аномалии внутренних органов, выявленные с помощью ультразвуковой диагностики, не имели значимых клинических проявлений. Этот факт расходится с литературными данными об эпизодах повышения ALT и AST и ALF у пациентов с вариантами на С-конце. Однако мы подчеркиваем, что хотя при варианте SOPH Arg1914His эпизоды повышения печеночных ферментов встречаются, это не является ведущим клиническим признаком. Фенотип печени у пациентов с SOPH не является ярким, как в случае составных вариантов в β-пропеллере и домене SEC39 (рис. 4А,Б). Таким образом, мы предполагаем, что носительство варианта SOPH приводит к мягкому фенотипу без ALF в случае гомозиготного состояния.



РИСУНОК 4 Фенотип белка NBAS. (А) 3D-структура белка NBAS и его С-конца, предсказанная AlphaFold, воссоздана с помощью системы молекулярной визуализации PYMOL. Области: оранжевая-β-пропеллер, желтая-SEC39, зеленая-С-концевая. (B) Известные варианты С-конца. Красной линией отмечены "уязвимые" области, также подчеркнутые в 3D-модели С-конца. (C) Радарная диаграмма для ключевых фенотипических признаков SOPH и C-конца (%). По часовой стрелке: представлены скелетная система, общий вид, офтальмологические и иммунологические показатели, печеночный фенотип с неврологическими признаками.

Хотя иммунодефицит диагностируется не настолько постоянно, чтобы бить тревогу, количество пациентов с частыми инфекционными заболеваниями заставляет предположить, что эта группа больных может быть недодиагностирована. Это согласуется с данными наших собственных исследований и других исследовательских групп. Частые отиты и синуситы являются одними из ведущих симптомов в фенотипе SOPH, требующих фармакологического вмешательства. Это один из немногих симптомов, который успешно лечится с положительным эффектом.

В качестве ведущего фенотипического признака для С-концевых вариантов, особенно для SOPH, мы выделяем малый рост с атрофией зрительного нерва (рис. 4С). Это единственные симптомы, обнаруженные у всех пациентов. Несмотря на то, что в одной из публикаций был описан случай без задержки роста, все остальные случаи в литературе согласуются с этим утверждением. Задержка роста проявляется в возрасте 3 лет и является поводом для обращения на консультацию к врачу. Атрофия зрительного нерва обычно обнаруживается позже при дальнейшем обследовании. Адекватного лечения этих состояний в настоящее время не существует.

Хотя основной фенотип SOPH развивается через несколько лет после рождения, исследования на эмбрионах мышей и рыбок данио выявили активную роль NBAS в развитии скелетной системы и клеток-предшественников структур мозга.17 С этим согласуются описанные у больных SOPH низкий рост, задержка костного возраста, наличие, например, высокочастотного голоса, а также неврологические проявления.

Многообещающие исследования были проведены на иммунных клетках в отношении цитотоксической дегрануляции NK-клеток. С помощью воздействия IL-2 исследователям удалось усилить цитотоксические способности мутантных NBAS-дефицитных клеток. Инфильтрация органов дефектными иммунными клетками нашла свое подтверждение в недавних исследованиях вариантов NBAS, приводящих в некоторых случаях к HLH.^{7, 18} Таким образом, данный подход к исследованию может быть полезен не только для пациентов с первичным иммунодефицитом NBAS, но и для снижения частоты инфекций у лиц с SOPH, особенно в молодом возрасте.

Считается, что NBAS участвует в ретроградном мембранном трафике между ER и Гольджи, и эта роль белка хорошо освещена в литературе. Однако точный механизм действия до сих пор не вполне понятен. Последние экспериментальные данные свидетельствуют о роли NBAS в механизме транспорта объемных грузов в клетках, например в аутофагосомальной секреции коллагена.^19-27 Анализ коллагена в фибробластах пациентов с NBAS выявил накопление внутри клетки зрелого mCOL Iα2 и его предшественника pro-COL Iβ1; тогда было высказано предположение, что это связано с другим вариантом гена P4HB. Для проверки секреции коллагена в другом исследовании были трансфицированы клетки Saos-2. Было выявлено значительное снижение секреции коллагена клетками с мутантной конструкцией по сравнению с контролем. Был сделан вывод, что NBAS играет ключевую роль в формировании крупных везикул по секреторному пути, взаимодействуя с TANGO1.^{28, 29} Но поскольку фибробласты не содержат достаточно крупных структур для включения коллагена (COPII слишком мал), в другом исследовании было показано, что TGF-β1 (трансформирующий фактор роста β1) повышает секрецию pro-COL α?1 в культуральных супернатантах и увеличивает ко-локализацию COL I с Rab8a, маркером секреторных везикул аутофагии.³⁰ Известно, что Rab-8 регулирует нетрадиционный путь секреции белков (UPS) интегральных белков в обход Гольджи через SMGL-1 (гомолог NBAS) как фактор обмена гуанина в кишечнике нематоды.³¹ Аутофагосомальная секреция уменьшает стресс ER с высвобождением COL I через аутофагически-зависимый механизм секреции. NBAS может быть ответственен за работу UPS, который справляется с выделением объемных грузов при некоторых стационарных процессах и/или в условиях клеточного стресса. Нарушение метаболизма коллагена может объяснять не только низкий рост, но и кожные аномалии в виде прогероидных черт лица. Пути UPS консервативны у разных видов и запускаются при стрессовых событиях, учитывая это, можно предположить, что, например, не только ILFS2 с его ассоциацией с лихорадкой, но и атрофия зрительного нерва может быть вызвана световыми волнами как постоянным стрессовым фактором для сетчатки, с которым клетки не могут справиться при прерывании работы механизмов UPS. Так или иначе, роль NBAS как белка, регулирующего и обычный, и UPS-пути, еще предстоит выяснить.

В настоящее время не существует стандартизованной терапии заболевания SOPH. В связи с мультисистемностью SOPH рекомендуется лечение и наблюдение у мультидисциплинарных специалистов.

Внимание врачей к состоянию иммунной системы у больных SOPH должно привлекать, помимо частых инфекций, также наличие среднего отита и синусита. Поскольку пациенты иммунокомпрометированы и склонны к частым инфекциям, мы рекомендуем провести тщательное иммунологическое обследование и рассмотреть вопрос о заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином и профилактическими антибиотиками, если диагностирован иммунодефицит.

В настоящее время под наблюдением врачей находятся два человека из состава SOPH с множественными переломами и повышенным уровнем печеночных ферментов. Следует отметить, что мы пока не практикуем агрессивную жаропонижающую терапию для больных SOPH, как это было предложено для ILFS2. Хотя у больных SOPH не развивается ALF, мы хотели бы подчеркнуть, что вариант Arg1914His в комбинированной форме, по литературным данным, может быть ассоциирован с тяжелым фенотипом печени. Врачам следует обратить внимание на возможность развития у этих пациентов жизнеугрожающих печеночных кризов.

Мы провели широкий клинический анализ больных SOPH и их сравнение с другими SOPH-подобными состояниями. Мы использовали только генетические карты тех пациентов, которые наблюдаются в Медико-генетическом центре (МГЦ) г. Якутска. Пациенты поступают в МГЦ в основном в молодом возрасте. Поэтому в ряде случаев мы не располагаем данными о пациентах в зрелом возрасте. Информация о них поступает в МГЦ только в случае смерти или в других особых случаях. Тем не менее, те пациенты, которые приходят во взрослом возрасте, дают нам ценную информацию. Так, например, нам удалось подтвердить один случай диабета 2-го типа, описанный в результатах исследования. Что касается двух случаев с повышенным уровнем глюкозы, то мы практически уверены, что у них также развился сахарный диабет. Другой пример - мальчик, также с постнатальной задержкой роста в детстве, который обратился в МГЦ в возрасте 29 лет с ростом 162 см. Этот рост соответствует 10-му центильному распределению среди якутских мужчин. В целом клинический обзор позволяет предположить, что для группы пациентов с SOPH существует промежуток времени около 3 лет после рождения, в течение которого может быть оказана специальная помощь для купирования основных симптомов, а также возможное патогенетическое лечение, которое еще предстоит выяснить.