Данное исследование было одобрено Советом по институциональному надзору Университета Джона Хопкинса и проводилось в соответствии с институциональными стандартами. Семьи, включенные в данное исследование, дали устное согласие на участие в исследовании и письменное согласие на просмотр клинических медицинских карт. В исследование были включены лица с диагнозом YHFS, которые наблюдались в медико-генетической клинике Джона Хопкинса для первичного или текущего лечения, а также лица, направленные лечащими врачами из других учреждений США и других стран. Дальнейший набор проводился через крупную коммерческую лабораторию GeneDx, которая связывалась с поставщиками образцов, в которых были обнаружены патогенные варианты TELO2, и соединяла нас с врачами/семьями, которые были заинтересованы в участии в исследовании. Позже мы включили в исследование больных людей, чьи семьи узнали о нем от коллег и были заинтересованы в участии в исследовании. Критерии включения в исследование требовали наличия биаллельных патогенных вариантов в TELO2 у лиц любого возраста с диагнозом YHFS.

Исследование представляет собой ретроспективное и кросс-секционное описание фенотипа. Клиническая информация была собрана путем опроса семей и изучения клинических медицинских карт пациентов. Мы разработали собственную комплексную форму сбора данных (предоставляется по запросу авторам), собирали и хранили данные в базе данных REDCAP под управлением Data Informatics Services Core (DISC) Центра биостатистики Джона Хопкинса (Harris et al., 2009).

Для количественной оценки развития мы использовали возрастные вехи развития, установленные CDC. (https://www.cdc.gov/ncbddd/actearly/milestones/index.html). Мы также использовали скрининговый тест развития Денвера II, чтобы сравнить результаты выполнения различных заданий, соответствующих возрасту детей нашей когорты, с результатами других детей того же возраста. Пункты, которые могли выполнить 90% типично развивающихся детей, но с которыми не справились люди из нашей когорты, называются задержкой (Frankenburg, 1992 & 1992). Что касается роста, мы использовали программу PediTools, основанную на стандартах детского роста ВОЗ, для определения Z-шкалы длины/роста, веса и окружности головы (Chou et al., 2020).

Мы выявили девять новых патогенных вариантов в гене TELO2 в нашей когорте из ранее не зарегистрированных 14 человек из 10 семей, в результате чего общее число патогенных вариантов в гене TELO2 достигло 19 (рис. 1). Мы выявили биаллельные варианты TELO2 у всех людей с диагнозом YHFS (Рисунок 1 и Таблица S1). Эти варианты были в основном миссенс и разбросаны по всему гену. Наиболее частым вариантом в нашей когорте является p.Gly131Asp, присутствующий у шести человек (12% от общего числа вариантов). У всех наших пациентов диагноз был поставлен в возрасте от 15 до 16 лет, за исключением одного человека, которому диагноз был поставлен в возрасте 3 недель в связи с подтверждением молекулярного диагноза у его старшего брата. Из 18 человек, включенных в нашу когорту, 12 были мужчинами (67%), возраст которых варьировался от 2 месяцев до 24 лет на момент регистрации или последней известной клинической встречи. Один человек из нашей когорты скончался в возрасте 8 лет.



FIGURE 1 All reported TELO2 pathogenic variants. Variants identified in this study are shown above the figure with novel variants identified in this study in red. Below the figure all TELO2 pathogenic variants reported in the literature are shown.

Краткое описание основных клинических проявлений у 14 новых индивидуумов, обновленная клиническая информация о 4 ранее зарегистрированных индивидуумах и 8 дополнительных индивидуумов из медицинской литературы представлены в таблице 1 и на рисунке 2. Полная клиническая и молекулярная информация обо всех людях с YHFS представлена в Таблице S1 и Приложении S1.

TABLE 1. Summary of the clinical manifestations of the individuals in our cohort and affected individuals from literature.



FIGURE 2 (a) Summary of the clinical manifestations of the individuals in our cohort. (b) Summary of the clinical manifestations of all reported individuals. (c) Percentage of developmental milestones achieved in the individuals in our cohort.

Беременность и перинатальные осложнения не были четко описаны ранее при YHFS. Пренатальные осложнения были почти постоянной находкой в этой когорте (16/18). Внутриутробное ограничение роста было наиболее частым осложнением (n = 8) во время беременности, за ним следовали снижение подвижности плода и преэклампсия по (n = 4) каждая, а также олигогидрамниоз (n = 3). Недоношенность была выявлена у шести человек с возрастом беременности от 34 до 36 недель. Семьдесят два процента родов разрешились вагинально, а 28% - путем кесарева сечения; 60% из них - из-за дистресса плода. Вес при рождении варьировался от 1,59 кг (роды в 38 недель) до 3,71 кг, средний вес при рождении составил 2,46 кг у 18 человек. Средний вес при рождении составил ~1.9 ± 1.36 (~4.6 - 1), 44% находились в пределах от 0 до ~2 стандартных отклонений (SD), 28% - от ~2 до ~3 SD и 22% - ниже ~3 SD среднего веса новорожденного с 40-недельным сроком беременности. Девять человек нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных на срок от 1 дня до 6 недель. Наиболее распространенными причинами длительной госпитализации новорожденных были проблемы с кормлением (7/9), гипоксия с необходимостью кислородной терапии (5/9), гипотония (3/9) и врожденные дефекты, такие как расщелина губы/нёба, аномалии сердца и сосудов (3/9). Реже встречались судороги, желтуха и инфекция - по одному человеку. Из 17 человек 14 прошли скрининг слуха новорожденных. Семьдесят восемь процентов родителей были обеспокоены длительным неправильным кормлением с рождения, которое в 43% случаев было связано с гипотонией. Однако дальнейшее обследование было начато в возрасте 6 месяцев у 50% пациентов, в то время как у остальных пациентов обследование было отложено до возраста от 9 месяцев до 2,5 лет.

Наиболее распространенными неврологическими отклонениями были гипотония у 15 из 18 человек, гипертония и спастичность у 10 из 18 человек, аномальные движения у 15 из 18 человек, включающие постоянные нецеленаправленные движения конечностей, подергивания, стойкий рефлекс испуга, запрокидывание головы, ригидность тела, тремор, хорея и дистония. Атаксия или проблемы с походкой были отмечены у 13 из 17 человек, а диагноз эпилепсии был поставлен у одного человека. Наша когорта соответствует предыдущим отчетам, где микроцефалия была выявлена у 18/18. Один человек (P3) из нашей когорты имел пограничную микроцефалию. Она получала лечение гормоном роста в возрасте 4-11 лет. Задокументированная окружность головы в 3 года была на уровне 1-го процентиля с минимальным ростом до 4-х процентилей по сравнению с ее весом (34-36 процентили) и ростом (10-17 процентили) в возрасте около 10 лет.

В нашей когорте из 16 человек, прошедших нейровизуализацию, у 12 были выявлены те или иные аномалии головного мозга, определенные с помощью МРТ или КТ, включая аномалии белого вещества (n = 11), тонкий или гипопластический мозолистый мозг (n = 7), а также заметные желудочки или вентрикуломегалия (n = 9). Другие аномалии мозга, включая гипоплазию двусторонних зрительных нервов, уменьшение объема гипофиза, неправильное развитие левой улитки и вестибулярного канала, а также пустую селлу, были выявлены у одного человека.

Родителей спросили о возрасте, когда их ребенок/дети достигли определенных этапов развития (Таблица 2 и Рисунок 2c). Одному ребенку на момент интервью было 2 месяца, поэтому многие этапы развития были для него неприменимы. Глобальная задержка развития присутствовала почти в 100% случаев, однако 12 человек со временем научились ходить; восемь ходили без поддержки в возрасте от 18 месяцев до 4,5 лет и четверо ходили с поддержкой в среднем в возрасте 36 месяцев. Развитие речи, мелкой моторики и навыков самообслуживания значительно нарушено. У девяти человек отсутствует речь. Из тех, кто произносит хотя бы одно слово, средний возраст первого слова составил 23 месяца, в диапазоне от 9 месяцев до 2,5 лет. Один человек мог говорить короткими предложениями в возрасте 13 лет и 9 месяцев. Из 17 человек 13 полностью полагаются на помощь сиделки при одевании/раздевании, остальным требуется некоторая помощь. Кормление двенадцати человек зависит от лица, осуществляющего уход, а пятеро могут пользоваться ложкой или вилкой с посторонней помощью. Из лиц старше 5 лет 4/14 были частично приучены к туалету, а остальные страдали недержанием.

TABLE 2. Age of developmental milestones attainment in patients from our cohort.

Из 18 человек у 5 наблюдался регресс в развитии. У одного человека (P4) регресс в развитии был отмечен в возрасте 6 месяцев, когда он перестал кататься, сидеть и издавать звуки. В то время он проходил физиотерапию, и ему удалось восстановить утраченные двигательные ориентиры. Однако родители отмечали повторяющиеся эпизоды регресса в его развитии после болезней. У его сестры (P5) также были эпизоды регресса языковых и социальных навыков после инфекции. Мать ребенка P2 отметила регресс грубой моторики неясной этиологии в возрасте около 7 лет, когда он начал нуждаться в помощи при подъеме в кровать, спуске по лестнице и беге. Он также перестал играть с игрушками и предпочитал их грызть. У пациента P8 наблюдался регресс социальных навыков (он перестал махать руками). У другого ребенка (P18) регресс речи и грубой моторики был отмечен в возрасте 12 месяцев, но она смогла восстановить утраченные ориентиры в возрасте 14-20 месяцев. Стереотипное повторяющееся поведение и другие аутичные черты были описаны родителями у 16 из 17 человек; однако расстройства аутистического спектра были официально диагностированы только у 9 человек.

Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдалось у всех 18 наших пациентов в виде проблем с кормлением (например, плохой аппетит, трудности с жеванием и глотанием, отвращение к пище) и неуспеваемости (FTT). Возраст постановки диагноза FTT варьировался от 2 месяцев до 2 лет. Среди других распространенных проблем - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (78%), хронические запоры (56%), слюнотечение (59%), гастростомия (50%) и рвота (33%). Хотя у четырех человек были эпизоды аспирационной пневмонии, у двух человек также были частые эпизоды удушья. У семи человек диагностирована дисмоторика, а один человек страдал от хронической псевдокишечной непроходимости, связанной с болевым синдромом при кормлении, что потребовало исключительного парентерального питания. Отмечается гепатопатия с повышенным уровнем трансаминаз у пяти человек, но без признаков синтетической дисфункции.

В нашей когорте часто отмечались поведенческие проблемы, включая само-повреждающее поведение (14/17), вспышки смеха (8/17), агрессивное поведение, тревожность и жевание предметов у 6 из 17. Родители неоднократно отмечали низкую устойчивость внимания (11/17), однако только у 4 из них был официальный диагноз СДВГ. Среди других менее распространенных форм поведения были отмечены навязчивость у пяти человек, ковыряние в коже, приступы истерики и пикантность у двух человек, а также тики у одного человека. У людей с YHFS часто встречаются проблемы со сном (16/18), включая частые пробуждения по ночам (67%), деструктивное поведение ночью, такое как периоды смеха, крики/смех во время бодрствования (58%), трудности с инициацией сна (50%) и нерегулярные циклы сна-бодрствования (38%). Кроме того, беспокойство, связанное со сном, было выявлено у двух человек, а миоклонус - у одного.

Все пациенты прошли как минимум одно детальное офтальмологическое обследование. Офтальмологические аномалии были отмечены у 16 человек (89%): косоглазие наблюдалось у 72%, астигматизм - у 39%, нарушение кортикального зрения - у 28%, гиперметропия/миопия - у 22%, вращательный нистагм - у двух человек и глазодвигательные движения - у одного. Гипоплазия зрительного нерва и маленький зрительный нерв были отмечены у одного человека.

Специфические дисморфизмы лица не были постоянными. Наиболее характерными признаками были ушные раковины (n = 5), высокое дугообразное нёбо (n = 4), и по три человека с узким лбом, гипертелоризмом и запавшей верхней губой. Наиболее распространенные врожденные черепно-лицевые аномалии включали анкилоглоссию у 11 человек (61%), закупорку слезного канала у 6 человек и расщелину нёба у 2 человек.

Проблемы с опорно-двигательным аппаратом наблюдались у большинства из нашей когорты (15/18), включая кифоз/сколиоз (39%), пектусную деформацию, кривошею и pes planus (по 17%). В нашей когорте часто наблюдалась дряблость суставов (50%), а контрактуры суставов были отмечены у 28%. Другие незначительные аномалии включали синдактилию и маленькие ладони/пальцы (по 28%), брахидактилию (22%), клинодактилию (17%) и широкие большие пальцы (11%). Менее распространенные проблемы опорно-двигательного аппарата включают антеверсию бедренной кости у двух человек и двустороннюю дисплазию вертлужной впадины у одного человека. У одного человека (P6) биопсия мышц показала липидную перегрузку в мышечных волокнах и снижение активности комплекса I в митохондриальной дыхательной цепи.

Отклонения в состоянии кожи и ногтей наблюдались у 14/18, включая экзему у 72%, полупрозрачную кожу (39%), темные круги под глазами (33%), легкие синяки (28%) и гипоплазию ногтей (22%). Рецидивирующая кожная инфекция и ломкие волосы были отмечены у двух человек.

У 12 из 18 человек была выявлена та или иная форма иммунологических проблем, начиная от рецидивирующей инфекции (56%) и заканчивая тяжелым сепсисом (28%), который привел к смерти одного человека. Кроме того, у пяти человек был диагностирован аллергический ринит и у трех - астма, у трех человек был диагностирован или подозревался эозинофильный эзофагит, а у двух человек было диагностировано детское аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, связанное со стрептококковой инфекцией (PANDAS). По одному человеку имеют болезнь Крона, циклическую лихорадку неизвестного происхождения (FUO) и пищевую аллергию с анафилаксией. Что касается аномальных иммунологических лабораторных результатов, у трех человек были выявлены аномальные показатели количества лейкоцитов и/или дифференциального анализа крови, включая периодическую лейкопению, периодическую лимфопению, низкое абсолютное количество лимфоцитов и нейтропению. У двух человек выявлен положительный ANA, а у одного - повышенный IgA, не выявляемый VZV Ig, аномальный CD4 и антинейтрофильные полинуклеарные положительные антитела (анти-CD16, специфичность HNA1a). Наиболее распространенным гематологическим признаком была анемия у 11 человек (61%). Исследование железа у 5 человек показало наличие железодефицитной анемии, и 6 человек получали добавки железа, которые улучшили анемию, хотя у 3 человек после прекращения приема добавок наблюдались колебания уровня. У пяти человек анемия не требовала лечения.

Эндокринные особенности у наших пациентов (10/18) включали гипотиреоз (n = 4) и по два человека с задержкой костного возраста, дефицитом гормона роста (ГР), эпизодами гипогликемии во время болезней и дефицитом витамина D. У одного человека дефицит гормона роста потребовал лечения, в то время как у другого половое созревание наступило без лечения. Другие эндокринные проблемы, выявленные только у одного человека, включали сахарный диабет I типа, субклинический гипертиреоз, нерегулярные месячные и поздний костный возраст.

Поражение сердца и сосудов было описано в ранних сериях случаев. У наших новых пациентов, страдающих YHFS, не было сообщений о серьезных сердечных или сосудистых аномалиях. Были выявлены незначительные сердечные аномалии, включая patent foramen ovale и пролапс митрального клапана. Стоматологические проблемы были выявлены у восьми человек (47%), включая множественные кариозные полости у четырех человек и скученность зубов у двух человек. Другие проблемы, выявленные у одного человека, включали множественные переломы эмали, повреждение нервов передних зубов, потерю некоторых постоянных зубов и врожденное отсутствие зубов.

Проблемы с почками и мочеполовой системой не часто встречались в нашей когорте и в предыдущих отчетах. В нашей когорте маленькие почки были отмечены у трех человек, а гипогенитализм (т.е. маленький половой член) - у двух. По одному человеку имели крипторхизм, гипоспадию и двустороннее гидроцеле. Аудиологическая оценка показала потерю слуха у трех человек: у одного - нейросенсорная тугоухость, а у другого - смешанная тугоухость.

Здесь мы представляем данные о 14 новых зарегистрированных лицах с YHFS, в результате чего общее число зарегистрированных лиц достигло 26 (Ciaccio et al., 2021; Del-Prado-Sänchez et al., 2020; Moosa et al., 2017; You et al., 2016). В дополнение к ранее описанным особенностям, наша когорта расширяет клинический спектр YHFS, включая ранее не описанные клинические проявления, такие как эндокринные аномалии, иммунологические проблемы и структурные аномалии мозга. Мы также расширили круг клинических проявлений в различных системах органов, включая желудочно-кишечный тракт, глазное дно и опорно-двигательный аппарат. Наша когорта также предоставляет данные о последующем наблюдении за четырьмя людьми, о которых сообщалось ранее, включая двух самых старших, предоставляя информацию о выживании во взрослом возрасте. (Полная клиническая и молекулярная информация обо всех людях с YHFS представлена в Таблице S1 и Приложении S1).

У всех лиц с YHFS, признанных в нашей когорте и в литературе, наблюдалась глобальная задержка развития, что является основным признаком для диагностики YHFS. Мы более точно определили степень задержки развития и определили среднюю траекторию развития и текущие возможности. Результаты, полученные в нашей когорте, показывают, что общение и передвижение возможно у этих людей, подчеркивая важность тщательной оценки развития и начала соответствующей терапии и предоставления вспомогательных устройств для общения. Распространенность аномального тонуса, начинающегося в младенчестве, и двигательных нарушений и атаксии у лиц с YHFS подчеркивает эти данные как повторяющиеся и, возможно, отличительные особенности YHFS.

Многочисленные поведенческие проблемы и ненормальный режим сна, отмеченные почти у всех людей с YHFS, оказали значительное негативное влияние на их семьи. Для облегчения возбуждения и агрессивного поведения, а также для улучшения сна пациентам были назначены такие препараты, как гуанфацин, рисперидон в сочетании с амитриптилином или клонидином, а двум пациентам - оланзапин. Мелатонин отдельно или в сочетании с габапентином или рисперидоном использовался для лечения проблем со сном у пяти человек. Клинические результаты были удовлетворительными, и родители отметили улучшение качества сна у 80% пациентов. Кроме того, поведенческая терапия оказалась полезной, когда была начата у трех человек. Эти результаты подтверждают необходимость проведения нейропсихологической оценки у детей старшего возраста.

В нашей когорте у одного человека были судорожные расстройства, о чем ранее сообщалось у трех человек с YHFS (Moosa et al., 2017; You et al., 2016), что позволяет предположить, что судороги могут быть более распространены, чем в общей популяции, исходя из оценки Центров по контролю заболеваний о распространенности судорог в 1,2% среди населения США. Структурные аномалии головного мозга были отмечены у 12 человек из нашей когорты, что ранее не было зарегистрировано при YHFS, за исключением одного случая, о котором сообщали Ciaccio и др. (2021) с необычной симметричной гиперинтенсивностью и отеком коры спинномозговых путей. Офтальмологические аномалии часто отмечались в нашей когорте и в предыдущих отчетах: чаще всего наблюдалось косоглазие, затем астигматизм и корковое нарушение зрения. В предыдущих случаях (Del-Prado-S?nchez et al., 2020; Moosa et al., 2017) и в нашей когорте у пяти человек была катаракта, а у трех - пигментный ретинит. Кроме того, в нашей когорте были выявлены незначительные аномалии почек и мочеполовой системы, как и в предыдущих случаях, включая гипогенитализм (You et al., 2016) и аномалии почеки с дублированной собирательной системой (Moosa et al., 2017).

Другим важным фактом в нашей когорте является недостаточный рост, который обычно отмечается в неонатальном периоде и сохраняется на протяжении всего детства. Помимо проблем с кормлением, часто (44%) сообщалось о внутриутробном ограничении роста во время беременности, что предполагает, что дефицит роста у этих детей может начаться пренатально. Интересно, что модификация диеты у трех человек показала объективные улучшения в поведении, развитии и аномальных движениях. Родители двух братьев и сестер отметили улучшение поведения и устранение аномальных движений и атаксии после исключения из рациона глютена, сои, сахара и высокоуглеводной пищи, а также начала приема митохондриальных добавок. У третьего ребенка употребление мальдекстрин-содержащей смеси привело к ухудшению симптомов со стороны ЖКТ, и у него появились аномальные соматические движения. После прекращения использования этой смеси родители отметили улучшение поведения и энергетического статуса ребенка, и он начал приобретать новые ориентиры. Эти наблюдения в нашей когорте были объективно оценены родителями, и для подтверждения этих наблюдений не проводились исследования клеточных линий. Однако метаболизм глюкозы, поставляющей углероды в цикл ТСА, используемый митохондриями для получения энергии, напрямую регулируется mTORC1. Исследования показали, что разобранный и ингибированный комплекс Tel2-Tti1-Tti2 (TTT)-RUVBL1/2 может блокировать активацию mTORC1, что приводит к истощению АТФ (Kim et al., 2013). Мы предполагаем необходимость тщательного контроля со стороны диетолога, особенно после любой модификации диеты у лиц с YHFS, для выявления любого ухудшения симптомов, обеспечивая при этом адекватное потребление калорий.

Клинические и лабораторные данные нашей когорты позволяют предположить, что иммунологические проблемы могут быть частью YHFS. Иммунная патофизиология может быть обусловлена ролью комплекса ТТТ в контроле стабильности белков PIKKs, включая взаимодействие с геном mTOR, который играет роль в различных клеточных процессах, включая активацию и дифференцировку Т-лимфоцитов (Delgoffe et al., 2009), (Delgoffe et al., 2011). Поэтому детям с YHFS, страдающим от рецидивирующей инфекции, может быть полезно пройти обследование у иммунолога. Необходимо дальнейшее изучение для определения степени и распространенности иммунопатологии у лиц с YHFS. Наше исследование позволило расширить фенотип и генотипы, признанные связанными с YHFS, тем самым облегчая диагностику будущих пациентов и направляя уход за больными. С помощью этой информации, мы надеемся, можно будет предвидеть многочисленные проблемы в области здравоохранения, распознать их раньше и организовать соответствующее лечение с помощью многопрофильной команды, включающей неврологов, психиатров, гастроэнтерологов и диетологов, офтальмологов, ортопедов, эндокринологов и терапевтов по физической, трудовой и речевой терапии для оптимизации лечения этого редкого заболевания (Таблица 3). Все еще существует необходимость в постоянных исследованиях для дальнейшего понимания естественной истории YHFS, чтобы улучшить медицинское обслуживание этих людей и быть готовыми к потенциальным испытаниям специфического лечения заболевания в будущем.

TABLE 3.Tests and evaluations to consider for patients with YHFSa.