Аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система ошибочно атакует собственные клетки организма, в четыре раза чаще встречаются у женщин, но ученые не знают, почему. Ответ на этот вопрос могут дать "молчаливые" половые хромосомы, говорится в препринте, опубликованном на сайте bioRxiv и еще не прошедшем рецензирование1.
"Это довольно обширная, подробная и невероятно хорошо выполненная работа, - сказал Robert Lahita, ревматолог из медицинского центра St Joseph's Health, который не принимал участия в работе, но в прошлом сотрудничал с одним из соавторов.
В течение последних 40-50 лет исследователи искали причину аутоиммунитета, обусловленного половыми различиями. "Мы считали, что Х-хромосома имеет отношение к преобладанию аутоиммунных заболеваний. Эта работа, похоже, направляет нас в сторону Х-хромосомы, особенно инактивированной", - добавил Lahita.
У человека женские клетки имеют две Х-хромосомы, одна из которых неактивна, в то время как мужские клетки имеют одну активную Х-хромосому и одну активную Y-хромосому.2 Подсказкой к объяснению аутоиммунитета, ориентированного на женщин, служат люди с синдромом Клайнфельтера, имеющие мужской набор половых хромосом (XY) плюс дополнительную неактивную Х-хромосому. У таких людей вероятность развития аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, сходна с женской, что позволяет предположить, что в повышенном риске может быть виновата дополнительная неактивная Х-хромосома3.
Howard Chang, дерматолог из Стэнфордского университета и автор препринта, изучает, как вторая Х-хромосома у женщин становится инактивированной. Его команда обратилась к длинной не-кодирующей РНК, называемой X-inactive specific transcript (XIST), которая организует выключение неактивной Х-хромосомы.4 В 2015 г. его команда идентифицировала набор из 81 белка, которые связываются с XIST, образуя большой РНК-белковый комплекс.5
Примерно в то же время Chang готовился к сдаче экзамена для продления сертификации по специальности "дерматолог". "Часть теста включает в себя заучивание тестов на аутоантитела, которые используются для диагностики пациентов с определенными заболеваниями", - сказал он. Он заметил, что некоторые аутоантитела, используемые для этих тестов, обнаруживают человеческие белки, которые, как выяснила его группа, связываются с XIST. Это навело его на мысль о том, что РНК-белковый комплекс XIST может лежать в основе женского аутоиммунитета, поскольку XIST не экспрессируется у мужчин.
Чтобы проверить свою теорию, Chang и его сотрудники генетически модифицировали самцов мышей так, чтобы они экспрессировали Xist, и выяснили, повысит ли это риск развития аутоиммунитета у них. Внедрение полноразмерной версии Xist в единственную Х-хромосому смертельно, поэтому была использована модифицированная форма, в которой отсутствовал участок, управляющий инактивацией. После воздействия pristane - химическим веществом, вызывающим волчанку, - у самцов мышей с экспрессией Xist уровень аутоантител был выше, чем у самцов без экспрессии Xist, а их уровень приближался к таковому у самок мышей. Полученные результаты позволили предположить, что экспрессия Xist может способствовать развитию аутоиммунитета.
Экспрессия Xist у самцов мышей, получавших pristane, также приводила к повреждению многих органов, поражаемых при волчанке, включая почки, печень, легкие и селезенку. Однако степень поражения была не столь значительной, как у самок мышей, получавших pristane, что позволяет предположить, что волчанка у самок мышей усугубляется другими факторами. Например, поскольку инактивация Х-хромосомы не является полностью эффективной, некоторые гены, избежавшие подавления, могут продолжать экспрессироваться на низком уровне, а их белковые продукты могут взаимодействовать с Xist.
"Они не являются взаимоисключающими, и, скорее всего, будут работать вместе", - сказал Chang. У женщин ген TLR7 на неактивной Х-хромосоме избегает инактивации, повышая уровень иммунного рецептора, который распознает комплексы РНК-белок.6,7 В дальнейших исследованиях команда надеется определить, запускает ли РНК-белковый комплекс XIST иммунную систему женщины через TLR7.
См. также "Гены, избегающие сайленсинга на второй Х-хромосоме, могут вызывать заболевания".
Помимо аутоантител, экспрессия Xist у самцов мышей также привела к изменению клеток адаптивного иммунитета. Среди этих изменений можно отметить снижение уровня таких белков, как Siglec-G и рецептор комплемента 2, которые регулируют В-клетки, продуцирующие аутоантитела, и подавляют аутоиммунитет, у мышей-самцов с Xist.8,9 Chang и его коллеги наблюдали аналогичное снижение уровня нескольких белков, которые регулируют реактивность Т-клеток. Исследователи еще не полностью раскрыли последствия этих изменений, но подавление белков, предупреждающих аутоиммунитет, может привести к появлению В- и Т-клеток, более склонных к реакциям на собственные белки организма.
Получив данные по мышам, группа обратилась к людям. Они собрали кровь здоровых людей и людей с тремя различными аутоиммунными заболеваниями: дерматомиозитом, склеродермией и волчанкой. У людей с этими заболеваниями был обнаружен повышенный уровень аутоантител против 40 XIST-ассоциированных белков, что свидетельствует о том, что РНК-белковый комплекс XIST может вызывать аутоиммунитет и у человека.
Для 28 из этих XIST-ассоциированных белков аутоантитела ранее не были обнаружены и описаны. Эти аутоантитела потенциально могут служить новыми маркерами аутоиммунных состояний и могут быть перспективными для улучшения их диагностики. В настоящее время врачи испытывают трудности в диагностике аутоиммунных заболеваний, отчасти потому, что различные заболевания часто имеют сходные симптомы. По словам Lahita, "пациенты приходят с фрагментами реактивности, которые указывают не на одно, а, возможно, на несколько [заболеваний]. Например, у пациента со склеродермией может быть локализованная склеродермия, диффузная склеродермия или ответвление, называемое синдромом CREST". Маркеры аутоантител, позволяющие сузить диагноз, могут лучше подготовить врачей к лечению своих пациентов, пояснил он.
REFERENCES
1. Dou DR, et al. Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. bioRxiv. 2023.
2. Dossin F & Heard E. The molecular and nuclear dynamics of X-chromosome inactivation. CSH Perspect. 2022;a040196.
3. Seminog OO, et al. Associations between Klinefelter's syndrome and autoimmune diseases: English national record linkage studies. Autoimmunity. 2015;48(2).
4. Jacobson EC, et al. A lifelong duty: how Xist maintains the inactive X chromosome. Curr Opin Genetics Dev. 2022;75(101927).
5. Chu C, et al. Systematic discovery of Xist RNA binding proteins. Cell. 2015;161(2):404-416.
6. Souyris M, et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells. Sci Immunol. 2018;3(19):eaap8855.
7. Hwang S, et al. B cell TLR7 expression drives anti-RNA autoantibody production and exacerbates disease in systemic lupus erythematosus-prone mice. J Immunol. 2012;189(12):5786-5796.
8. M?ller J, et al. Siglec-G deficiency leads to autoimmunity in aging C57BL/6 mice. J Immunol. 2015;195(1):51-60.
9. Erdei A, et al. New aspects in the regulation of human B cell functions by complement receptors CR1, CR2, CR3 and CR4. Immunol Lett. 2021;237:42-57.
