Researchers found novel ways to model the epigenetics of brain cancer in mice.
С тех пор как ученые разработали первые методы лучевой и химиотерапии, лечение рака прошло долгий путь.1 В прошлом большинство исследователей рака сосредоточились на поиске единственного лекарства от рака. Однако ученые обнаружили, что молекулярные механизмы заболевания весьма разнообразны как при различных видах рака, так и среди одних и тех же видов рака. В настоящее время для большинства видов рака установлена генетическая гетерогенность между опухолями и внутри них, однако это не объясняет всех случаев развития опухоли, и рак остается одним из самых распространенных заболеваний в стране.
В настоящее время на передний план исследований рака выходит область эпигенетики. Эпигенетические изменения, такие как метилирование и ацетилирование ДНК, изменяют функции клетки без нарушения кода ДНК. Эти изменения часто встречаются в опухолях, но исследователи еще не определили их роль в развитии рака.2 В недавней работе, опубликованной в журнале Cell, ученые из Гарвардской медицинской школы показали, что изменения в эпигенетических моделях метилирования непосредственно вызывают образование опухолей мозга у мышей.3
Но есть также множество доказательств того, что во всех видах рака метилирование ДНК действительно нарушено", - говорит Брэдли Бернштейн, биолог-онколог из Гарвардской медицинской школы и основной автор исследования. "Проблема в том, что очень трудно показать, является ли это движущей силой опухоли или нет".
Чтобы лучше понять процесс образования рака, Bernstein и Gilbert Rahme, ныне профессор Университета Стони Брук и первый автор статьи, изучили эпигенетические изменения, возникающие в результате мутаций в изоцитратдегидрогеназе (IDH), которые вызывают гиперметилирование в некоторых опухолях мозга человека. "Мы хотели ответить на вопрос, могут ли эпигенетические изменения, которые наблюдаются в этих специфических видах опухолей мозга, действительно привести к превращению нормальной клетки в раковую", - говорит Рахме.
Ранее Бернштейн исследовал человеческую ткань из глиомы с IDH-мутацией и обнаружил, что гиперметилирование в инсуляторном участке негативно регулирует экспрессию PDGFRA - онкогена, часто повышающегося в глиомах.4 В настоящей работе исследователи использовали генное редактирование CRISPR-Cas9 для нарушения этого инсуляторного участка в клетках предшественниках олигодендроцитов (OPCs) мыши - клеточной популяции, которая может давать начало глиомам. Мутация позволила специфическому для OPC энхансеру активировать экспрессию гена PDGFRA, что зеркально отражает эффект блокирования этого участка метилированием в клетках человека. Помимо увеличения экспрессии PDGFRA, нарушение усиливало пролиферацию OPC.
Далее исследователи выяснили, влияет ли гиперметилирование в IDH-мутантных глиомах на какие-либо опухолевые супрессоры. В клинических образцах были обнаружены свидетельства снижения регуляции CDKN2A и метилирования промотора этого опухолевого супрессора. В результате они наблюдали гиперметилирование этой области в OPCs in vitro, что привело к замалчиванию гена и увеличению пролиферации OPC. После этого Бернштейн и его сотрудники нарушали работу как участка инсулятора PDGFRA, так и CDKN2A в мозге мышей. Через неделю они исследовали мозг и обнаружили в нем аномально большое количество клеток. В сочетании с митогеном, индуцирующим деление клеток, у этих мышей развились злокачественные глиомы с маркерами OPC, это указывает на то, что OPC были клетками, из которых произошли эти опухоли.
Это одно из первых исследований, в котором показано прямое влияние специфических эпигенетических изменений на клетки предшественники, которые становятся злокачественными in vivo. Кроме того, подтверждение того, что OPCs дают начало глиоме, может помочь исследователям в разработке целенаправленных методов лечения. "Это очень интересное исследование, которое углубляет наше понимание того, как гиперметилирование ДНК способствует возникновению рака", - сказала Katherine Chiapinelli, профессор Университета Джорджа Вашингтона, не принимавшая участия в исследовании. Недавнее клиническое исследование 3-й фазы показало, что препарат Vorasidinib, ингибирующий мутантные IDH1 и IDH2, значительно увеличивает выживаемость пациентов без прогрессирования.5 "В будущем было бы интересно посмотреть, наблюдается ли у пациентов, отвечающих на эти ингибиторы, потеря метилирования в выявленных регионах", - сказала К. Chiapinelli.
REFERENCES
1. DeVita VT, Jr., Rosenberg SA. Two hundred years of cancer research. N Engl J Med. 2012;366(23):2207-2214.
2. Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome - biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):726-734.
3. Rahme GJ, et al. Modeling epigenetic lesions that cause gliomas. Cell. 2023;186(17):3674-3685 e3614.
4. Flavahan WA, et al. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature. 2016;529(7584):110-114.