Посещений:
ФОРМИРОВАНИЕ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА



Роль эпигенетических процессов

Epigenetic Marks May Cause Brain Tumor Formation
Jennifer Zieba
The Scientist Sep 19, 2023

Scientists established an epigenetic mouse model for glioma, providing insight into how epigenetics can initiate cancer.

Researchers found novel ways to model the epigenetics of brain cancer in mice.

С тех пор как ученые разработали первые методы лучевой и химиотерапии, лечение рака прошло долгий путь.1 В прошлом большинство исследователей рака сосредоточились на поиске единственного лекарства от рака. Однако ученые обнаружили, что молекулярные механизмы заболевания весьма разнообразны как при различных видах рака, так и среди одних и тех же видов рака. В настоящее время для большинства видов рака установлена генетическая гетерогенность между опухолями и внутри них, однако это не объясняет всех случаев развития опухоли, и рак остается одним из самых распространенных заболеваний в стране.
В настоящее время на передний план исследований рака выходит область эпигенетики. Эпигенетические изменения, такие как метилирование и ацетилирование ДНК, изменяют функции клетки без нарушения кода ДНК. Эти изменения часто встречаются в опухолях, но исследователи еще не определили их роль в развитии рака.2 В недавней работе, опубликованной в журнале Cell, ученые из Гарвардской медицинской школы показали, что изменения в эпигенетических моделях метилирования непосредственно вызывают образование опухолей мозга у мышей.3
Но есть также множество доказательств того, что во всех видах рака метилирование ДНК действительно нарушено", - говорит Брэдли Бернштейн, биолог-онколог из Гарвардской медицинской школы и основной автор исследования. "Проблема в том, что очень трудно показать, является ли это движущей силой опухоли или нет".
Чтобы лучше понять процесс образования рака, Bernstein и Gilbert Rahme, ныне профессор Университета Стони Брук и первый автор статьи, изучили эпигенетические изменения, возникающие в результате мутаций в изоцитратдегидрогеназе (IDH), которые вызывают гиперметилирование в некоторых опухолях мозга человека. "Мы хотели ответить на вопрос, могут ли эпигенетические изменения, которые наблюдаются в этих специфических видах опухолей мозга, действительно привести к превращению нормальной клетки в раковую", - говорит Рахме.
Ранее Бернштейн исследовал человеческую ткань из глиомы с IDH-мутацией и обнаружил, что гиперметилирование в инсуляторном участке негативно регулирует экспрессию PDGFRA - онкогена, часто повышающегося в глиомах.4 В настоящей работе исследователи использовали генное редактирование CRISPR-Cas9 для нарушения этого инсуляторного участка в клетках предшественниках олигодендроцитов (OPCs) мыши - клеточной популяции, которая может давать начало глиомам. Мутация позволила специфическому для OPC энхансеру активировать экспрессию гена PDGFRA, что зеркально отражает эффект блокирования этого участка метилированием в клетках человека. Помимо увеличения экспрессии PDGFRA, нарушение усиливало пролиферацию OPC.
Далее исследователи выяснили, влияет ли гиперметилирование в IDH-мутантных глиомах на какие-либо опухолевые супрессоры. В клинических образцах были обнаружены свидетельства снижения регуляции CDKN2A и метилирования промотора этого опухолевого супрессора. В результате они наблюдали гиперметилирование этой области в OPCs in vitro, что привело к замалчиванию гена и увеличению пролиферации OPC. После этого Бернштейн и его сотрудники нарушали работу как участка инсулятора PDGFRA, так и CDKN2A в мозге мышей. Через неделю они исследовали мозг и обнаружили в нем аномально большое количество клеток. В сочетании с митогеном, индуцирующим деление клеток, у этих мышей развились злокачественные глиомы с маркерами OPC, это указывает на то, что OPC были клетками, из которых произошли эти опухоли.
Это одно из первых исследований, в котором показано прямое влияние специфических эпигенетических изменений на клетки предшественники, которые становятся злокачественными in vivo. Кроме того, подтверждение того, что OPCs дают начало глиоме, может помочь исследователям в разработке целенаправленных методов лечения. "Это очень интересное исследование, которое углубляет наше понимание того, как гиперметилирование ДНК способствует возникновению рака", - сказала Katherine Chiapinelli, профессор Университета Джорджа Вашингтона, не принимавшая участия в исследовании. Недавнее клиническое исследование 3-й фазы показало, что препарат Vorasidinib, ингибирующий мутантные IDH1 и IDH2, значительно увеличивает выживаемость пациентов без прогрессирования.5 "В будущем было бы интересно посмотреть, наблюдается ли у пациентов, отвечающих на эти ингибиторы, потеря метилирования в выявленных регионах", - сказала К. Chiapinelli.

REFERENCES


  • 1. DeVita VT, Jr., Rosenberg SA. Two hundred years of cancer research. N Engl J Med. 2012;366(23):2207-2214.
  • 2. Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome - biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):726-734.
  • 3. Rahme GJ, et al. Modeling epigenetic lesions that cause gliomas. Cell. 2023;186(17):3674-3685 e3614.
  • 4. Flavahan WA, et al. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature. 2016;529(7584):110-114.