Исследователи использовали мультиомический подход для изучения событий метилирования, которые способствуют развитию рака, в том числе рака поджелудочной железы, показанного светло-зеленым цветом на этом изображении микроокружения опухоли с разрешением в одну клетку. ОСТИН САУТАРД-СМИТ И ЭНДРЮ ХЬЮСТОН, ВАШИНГТОНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В САН-ЛУИСЕ

Мутации ДНК в онкогенах и генах-супрессорах приводят к развитию опухолей, но эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, занимают центральное место в новой эре исследований рака.¹ В исследовании, опубликованном в журнале Cancer Cell, ученые закинули широкую сеть -омикcов, чтобы собрать обширные данные о метилировании ДНК, транскриптоме и протеоме из почти 700 опухолей и здоровых тканей. ² Полученные ими результаты помогают разгадать сложное влияние метилирования на развитие опухолей.

"Это исследование впервые показывает, как метилирование и эпигенетическая модификация ДНК влияют на количество белков, и что эти белки являются движущей силой развития рака", - говорит Ли Динг, эксперт по геномике рака из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и автор статьи.

Ученые часто целенаправленно используют данные протеомики в исследованиях рака, например, для обнаружения в крови биомаркеров конкретных видов рака.³ Li Ding et al. хотели провести более широкое исследование, чтобы выявить совершенно новые факторы, участвующие в возникновении рака. Это было нелегко. Они одновременно провели метилирование ДНК, транскриптомный и протеомный анализы, чтобы изучить более 10 000 генов и белков в семи различных типах рака. Такой непредвзятый подход позволил им обнаружить ранее неизвестные события метилирования, которые влияют на уровень белков и приводят к развитию рака. См. также: "Epigenetic Marks May Cause Brain Tumor Formation" .

Одна находка особенно привлекла внимание Li Ding. Гипометилирование рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2), онкогена рецепторной тирозинкиназы (RTK), увеличивало количество транскриптов и белков и способствовало развитию рака. Генетические мутации в FGFR2 способствуют развитию опухолей, особенно при раке эндометрия, но данные Li Ding показывают, что эпигенетические модификации также способствуют онкогенезу.

Это прорыв, и он очень точен", - заметил Динг. "Мы также обнаружили, что [метилирование и генетические мутации] часто являются взаимоисключающими. При гипометилировании FGFR2 мутации часто не наблюдаются, и наоборот".

Аналогичным образом команда обнаружила, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), еще один онкоген RTK, также регулируется как генетическими, так и эпигенетическими факторами. Так, гипометилирование EGFR, которое соответствует увеличению транскриптов EGFR и количества белка, было характерно для многих типов рака.

Динг и ее коллеги обнаружили, что эпигенетические модификации также влияют на факторы транскрипции, вызывая далеко идущие последствия для больших генных сетей, которые они контролируют. Например, гиперметилирование сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 5A (STAT5A) коррелировало с уменьшением как транскриптов РНК, так и белков, производимых регулируемыми им генами. Эффект этих эпигенетических изменений распространялся на микроокружение опухоли, уменьшая количество иммунных клеток, способных бороться с опухолевым ростом.

Stephen Baylin, биолог-онколог из Медицинского центра Джона Хопкинса, не принимавший участия в исследовании, сказал, что он воодушевлен результатами работы и подходом Динга. "Я бы добавил, что очень важно стратифицировать эти события не только для установления рака, но и для предрака и того, как [опухоли] развились из родительских клеток, и еще больше углубиться в эту тему", - отметил Бейлин.

. См. также: "Роль прыгающих генов в развитии рака"

По словам Динга, результаты исследования указывают на потенциальные мишени для лекарственной терапии. Почти 20 процентов исследованных опухолей потенциально могут быть вылечены путем воздействия на метилированные гены, такие как EGFR. Они также предположили, что фармакологическая активация гиперметилированной сигнальной системы STAT5A может усилить противоопухолевый иммунный ответ, увеличивая воспаление, чтобы разогреть "невоспаленные опухоли"⁴.

"Это представляет особый интерес для клиницистов, которые разрабатывают стратегии лечения пациентов, используя иммунную систему внутри опухоли", - заключил Динг.

Kay J, et al. Inflammation-induced DNA damage, mutations and cancer. DNA Repair (Amst). 2019;83:102673.

Liang W-W, et al. Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin. Cancer Cell. 2023;41(9):1567-1585.e7.

Miyauchi E, et al. Identification of blood biomarkers in glioblastoma by SWATH mass spectrometry and quantitative targeted absolute proteomics. PLoS One. 2018;13(3):e0193799.

Bonaventura P, et al. Cold tumors: A therapeutic challenge for immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:168.