Последнее десятилетие ознаменовалось большим количеством достижений в области генетики или геномики эпилепсии. Вероятно, геномные исследования эпилептических расстройств продемонстрировали один из наиболее успешных опытов по поиску моногенных причин в гетерогенной группе заболеваний. Эти данные были широко использованы для понимания молекулярных механизмов и разработки методов лечения этого разрушительного заболевания [1, 2]. Однако, в отличие от моногенных эпилепсий, эпилептические расстройства, обусловленные хромосомными аберрациями, рассматриваются редко. Простой запрос по просматриваемым научным базам данных (например, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ или https://scholar.google.com/) демонстрирует перекос в сторону моногенных эпилепсий.

Цитогеномные вариации (т.е. хромосомные аномалии и варианты числа копий или CNVs) обычно рассматриваются с помощью современных молекулярно-цитогенетических методов сканирования хромосомных/субхромосомных/интрагенных дисбалансов (массив сравнительной геномной гибридизации (CGH) или SNP-массив) при анализе когорт с нарушениями нейрального развитием (т.е. когорт детей с умственной отсталостью, аутизмом, эпилепсией и/или врожденными пороками развития) [3-8]. Эти исследования, как правило, направлены на выявление геномных источников эпилепсии как симптома [3, 9]. Кроме того, поиск CNVs, ассоциированных с идиопатическими нарушениями нервного развития, позволяет определить причинные вариации в случаях эпилепсии [10,11,12]. Поэтому неудивительно, что цитогеномные вариации, проявляющиеся в виде отдельных CNV или бремени CNV, изучены более глубоко по сравнению с хромосомными аномалиями в молекулярно-генетическом контексте.

Уже давно доказано, что при многочисленных хромосомных нарушениях/синдромах наблюдаются эпилептические припадки [13]. Однако молекулярное определение локусов и внутриклеточных путей, на которые влияют хромосомные аберрации, в контексте эпилепсии обычно остается труднодостижимым. Логично предположить, что сложность генома хромосомных перестроек, охватывающих от десятков до сотен генов, препятствует возможности выявления молекулярных и клеточных путей развития эпилепсии у каждого индивидуума, страдающего этим заболеванием. Поскольку такая сложность приводит к трудностям в разработке методов лечения эпилепсии, клинический интерес к случаям эпилептических хромосомных аномалий ограничен. Как следствие, большое количество пациентов с хромосомными нарушениями и эпилепсией не могут получить адекватную помощь и лечение. Для решения этой проблемы необходимы специальные интерпретационные и биоинформационные методы для раскрытия молекулярных механизмов эпилепсии при хромосомных нарушениях.

Хромосомный дисбаланс, затрагивающий функционирование головного мозга распространен и способен затрагивать случайные геномные локусы любого размера или даже целые хромосомы (напр., анеуплоидию или лишние или потерянные целые хромосомы в клеточных ядрах) [10, 14]. Соответственно, чтобы описать молекулярные механизмы специфических эпилептических условий у затронутого индивида, должны быть известны локализация и онтология генов, ассоциированных с эпилепсией, также как предполагаемые процессы элиптиформной активности.

Соматический мозаицизм - еще один источник изменений в функционировании центральной нервной системы. Молекулярно-генетические исследования неоднократно демонстрировали, что тканеспецифический (мозговой) мозаицизм по причинным мутациям выявляется у лиц с заболеваниями нервно-психического развития, включая широкий спектр эпилептических расстройств [15-18]. В целом эпилепсия связана с наличием в пораженном мозге клеточной популяции, пораженной мутацией гена, и клеточной популяции с той же мутацией. Точнее, аномальные клетки с большей вероятностью будут сконцентрированы в поражениях мозга, связанных с эпилепсией [19, 20]. С другой стороны, как показал ряд исследований пораженного мозга (нейроцитогенетические или нейроцитогеномные исследования), широкий спектр заболеваний мозга (психиатрических, нейродегенеративных и нейроповеденческих) связан с анеуплоидией, структурными хромосомными аномалиями, CNVs и нестабильностью генома/хромосом (обзор см. в [21-26]). Кроме того, уровень мозаицизма и нестабильности хромосом/геномов обычно возрастает в процессе онтогенеза [27-29]. Эти аспекты динамического поведения клеточных геномов при эпилепсии не рассматривались. В целом представляется, что необходимо выбрать многочисленные мишени для цитогеномного анализа головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией.

Краткий взгляд на цитогеномику эпилепсии или, как мы предпочитаем ее называть, цитогеномную эпилептологию, позволяет сделать промежуточный вывод о наличии нескольких ключевых вопросов, ответы на которые необходимы для получения новых представлений о хромосомных механизмах и молекулярно-клеточных путях развития эпилептических расстройств. Мы намерены, чтобы данное сообщение послужило первым шагом на пути к ответам. Поскольку ряд предыдущих консорциумов по геномным исследованиям эпилепсии был признан успешным [30], мы решили создать консорциум по цитогеномной эпилептологии, объединяющий ряд экспертов в области цитогеномики и генетики эпилепсии. Наша теоретическая работа и обзор ранее полученных (предварительных) данных представлены здесь и далее.

Плавая в океане статей, описывающих генетические дефекты при эпилепсии, можно выделить часть сообщений, описывающих случаи хромосомных аберраций у лиц с эпилептиформной активностью. Однако подавляющее большинство этих случаев применимо для исследования эпилепсии только в клиническом контексте. Принимая во внимание важность технологических аспектов для цитогенетических отчетов ( статьи до 1990-х годов, специфичность молекулярно-цитогенетических методов и т.д.), было принято решение о том, что цитогенетические отчеты должны содержать информацию о том, что и как делать. [31]), было решено отказаться от детального изучения сообщений о хромосомных аномалиях при эпилепсии. В качестве критериев для детального анализа использовались повторяемость ассоциаций между хромосомным дисбалансом или синдромом микроделеции/микродупликации и эпилепсией, подтверждение ассоциации и применение цитогеномных методов (например, array CGH или более современных). В табл. 1 приведены данные о хромосомных и субхромосомных дисбалансах [32-68], которые соответствуют этим критериям.

Таблица 2 Cytogenomics of epilepsy: chromosomal imbalances

Безусловно, таблица не демонстрирует всего спектра повторяющихся цитогеномных находок при эпилепсии. Тем не менее, она дает представление о количестве хромосомных синдромов, ассоциированных со структурным хромосомным дисбалансом и эпилепсией. Кроме того, у лиц с синдромами анеуплоидии эпилептиформная активность может проявляться от случая к случаю [13, 14]. В этой связи следует иметь в виду соматический хромосомный мозаицизм, который способен существенно изменять клинические проявления хромосомных синдромов или приводить к несиндромальным фенотипам, которые, тем не менее, включают эпилепсию в качестве симптома [21, 69-71]. Это предположение становится еще более интригующим, когда в качестве механизма мозговой дисфункции предлагается тканеспецифический или мозг-специфический мозаицизм [14, 70, 71]. Таким образом, соматический хромосомный мозаицизм с особым вниманием к мозг-специфическим мозаикам (структурные перестройки и анеуплоидии, локализованные в мозге) следует рассматривать в качестве мишени для будущих исследований в области цитогеномной эпилептологии.

CNVs - распространенный тип цитогеномных вариаций, неоднократно исследовавшийся при эпилепсии. Данные о CNVs при эпилепсии представляются ценными для поиска генов и оценки мутационного (CNV) бремени, способного вызывать разрушительное состояние. Обычно крупные консорциумы занимаются изучением этих цитогеномных вариаций для сравнения конкретных CNV или бремени CNV между различными группами пациентов [10, 72]. В результате становится возможным получение больших баз данных о геномной вариабельности и ее ассоциации с изменяющимися фенотипами (т.е. о междисциплинарной дозовой чувствительности геномных вариаций) [73]. К сожалению, воспроизводимость этих исследований невысока, что предполагает дальнейшее расширение только полученных массивов данных. В качестве альтернативы, помня о парадигме персонализированной медицины, которая применима и к эпилепсии [74], можно предложить индивидуальные подходы к анализу CNVs у лиц, страдающих эпилептическими расстройствами. В сужении круга исходов CNVs при эпилепсии может помочь биоинформационная концепция CNVariome. В основе этой концепции лежит идея о том, что вся совокупность CNV у индивидуума формирует его фенотип. Соответственно, все CNV, выявленные у пациента, рассматриваются как система, где CNV являются элементами, взаимодействующими друг с другом через онтологии генов, на которые влияют эти цитогеномные вариации [75]. Используя эту концепцию, можно выявить молекулярные и клеточные процессы, изменяемые CNV в организме человека. Применение концепции CNVariome для изучения эпилепсии способно выявить новые механизмы развития этого разрушительного заболевания.

Как видно из табл. 1, нарушения импринтинга ассоциируются с хромосомным дисбалансом (делеции в 15q11.1-15q13.3) и эпилепсией. Действительно, два наиболее известных нарушения импринтинга - синдромы Энгельмана и Прадера-Вилли - являются предметом пристального внимания генетиков-эпилептологов [76]. Примечательно, что в атипичных случаях синдромов Энгельмана или Прадера-Вилли с эпилепсией ассоциированы диапазоны гомозиготности или длинные непрерывные участки гомозиготности, охватывающие в короткое время импринтированные локусы (выявляемые с помощью SNP-массивов) [77, 78]. Однако для определения фенотипических последствий этих цитоэпигеномных вариаций необходимы дополнительные исследования.

Другой тип цитогеномных вариаций, мало изученный при эпилепсии, относится к хромосомной (геномной) нестабильности. Значительное число неврологических и психиатрических заболеваний связано с хромосомной нестабильностью [24]. Более того, хромосомный дисбаланс (делеции, дупликации, кольцевые хромосомы) и CNV могут приводить к хромосомной нестабильности в случаях, демонстрирующих эпилептиформную активность [79, 80]. Так, например, особый тип хромосомной нестабильности (chromohelkosis или хромосомная язва/рана) относительно часто встречается в когортах лиц с нервно-психическим развитием, к которым относятся и больные эпилепсией (подробнее см. [80]). Кроме того, следует отметить, что нестабильность хромосом и генома, характерная для мозга, является ключевым элементом патогенетических каскадов при ряде заболеваний мозга [21, 24]. В связи с этим представляется важным тестирование послеоперационных и посмертных образцов от лиц с эпилептическими расстройствами в контексте хромосомной нестабильности.

Наконец, цитогеномные представления об эпилепсии неполны без учета малых сверхчисловых (supernumerary) маркерных (перестроенных) хромосом. Клинические исходы таких хромосомных дисбалансов весьма неоднородны - от нормальных до тяжелых фенотипов (включая эпилепсию). Предполагается, что структурная изменчивость является основным механизмом такой фенотипической гетерогенности [81]. Другим источником гетерогенности является мозаицизм [82]. На рис. 1 показан анализ SNP-массивов мозаичного случая дополнительной (supernumerary) перестроенной хромосомы 17 у ребенка с эпилепсией (рис. 1). Кроме того, распространенные типы малых добавочных маркерных хромосом могут даже вызывать клинически распознаваемые синдромы, проявляющиеся эпилепсией. Вероятно, одним из наиболее ярких примеров таких синдромов является синдром inv dup(15) [83]. На рис. 2 представлен флуоресцентный in situ гибридизационный (FISH) анализ этого синдрома у ребенка, страдающего тяжелой формой эпилепсии (рис. 2). Таким образом, структурная и фенотипическая гетерогенность малых сверхнормативных маркерных хромосом требует систематического анализа для клинической интерпретации. Базы данных могут помочь эпилептологам и клиническим генетикам оценить вклад малых сверхнормативных маркерных хромосом в этиологию эпилепсии. Наиболее подробную информацию об ассоциациях между эпилепсией и добавочными маркерными хромосомами можно получить, используя базу данных маркерных хромосом, которой руководит профессор Томас Лер (http://cs-tl.de/DB/CA/sSMC/0-Start.html). Таким образом, при проведении цитогеномных эпилептологических исследований следует иметь в виду сверхнормативные маркерные хромосомы.



Fig. 1 SNP array analysis of a derivative chromosome 17 demonstrating the co-occurrence of mosaic and non-mosaic chromosomal abnormality (chromohelkosis)

Fig. 2 Two-color-FISH demonstrating the presence of supernumerary rearranged (inv dup shaped) chromosome 15 (white arrow) in a child with epilepsy (DNA probes: SpectrumOrange-SNRPN + PML; SpectrumGreen-CEP15 or D15Z1)

Чтобы использовать цитогеномные данные для раскрытия механизмов эпилептиформной активности, необходимы специальные биоинформационные методы. Точнее, хромосомные аномалии и CNVariome (индивидуальный набор CNV) должны обрабатываться методами, позволяющими анализировать большие наборы генов. К счастью, существуют специальные методы оценки генов, затронутых хромосомным дисбалансом/CNVs, на основе онтологий и путей, основанные на слиянии данных и системном анализе [84-87]. Эти методы достаточно эффективны для обеспечения терапевтических возможностей у пациентов с хромосомными аномалиями, которые рассматриваются как генетические дефекты, связанные с не поддающимися лечению состояниями [88]. Поскольку гены являются важнейшими элементами систем, созданных на основе обработки цитогеномных данных, представляется логичным рассмотреть гены, связанные с эпилепсией, в контексте путей.

За последние десятилетия с помощью различных стратегий поиска генов было идентифицировано множество генов, ассоциированных с эпилепсией. Затем были описаны молекулярные процессы или пути, связанные с этими генами [1, 2, 10, 72, 73, 89]. В табл. 2 представлены пути, в которые вовлечены гены или семейства генов, ассоциированные с эпилепсией, и соответствующие нарушения.

Таблица 2 Основные типы путей, вовлекающих гены (семейства генов), ассоциированные с эпилепсией, и соответствующие эпилептические расстройства

С цитогеномной точки зрения можно отметить цитогенетическую ко-локализацию генов, ассоциированных с эпилепсией, из одних и тех же генных семейств. Это наблюдение важно для расшифровки роли новых хромосомных перестроек и крупных CNV (более 100-150 kb), охватывающих эти локусы, в этиологии эпилепсии. Кластеризация генов, ассоциированных с эпилепсией, позволяет предположить наличие внутриядерных взаимодействий между этими хромосомными локусами через специфическую организацию ядерного генома. В свою очередь, подобная ядерная организация c эпилепсий ассоциированных генов может быть вовлечена в регуляцию/дерегуляцию кластеров (об этом речь пойдет далее).

В то же время, если рассматривать локусы генов, ассоциированные с эпилепсией, в контексте заболевания (например, конкретных подтипов аутосомно-доминантной эпилепсии), наблюдается обратная картина: различная локализация и вовлеченность в молекулярные пути генов, ассоциированных с одним и тем же типом аутосомно-доминантной эпилепсии (табл. 3). Таким образом, мы должны признать расширенную сложность цитогеномных и "pathwayomic" параметров генов, ассоциированных с эпилепсией.

Таблица 3 Хромосомные локусы и гены, ассоциированные с аутосомно-доминантной эпилепсией боковой височной доли и аутосомно-доминантной ночной эпилепсией лобной доли

Онтологии генов, ассоциированных с эпилепсией, систематически используются для выявления путей развития заболевания [1, 2]. С другой стороны, участие этих генов в одних и тех же семействах генов и молекулярных путях (табл. 2) используется в качестве успешной стратегии поиска генов [90]. Тем не менее, современные знания о молекулярных и клеточных системах, функционирование которых опосредовано множеством путей, предполагают использование классификации на основе путей для определения механизмов заболеваний [91]. Наличие биоинформационных инструментов для решения этой задачи в случае генных мутаций [92] и хромосомных аберраций [93] упрощает классификацию заболеваний по молекулярным и клеточным путям. Таким образом, для раскрытия пути от геномных изменений до эпилептического фенотипа, проходящего через пути или метаболические процессы, необходимо решать вопросы классификации. Следовательно, неизбежно установление корреляций между (цито)геномными и клиническими (фенотипическими) данными или установление корреляций генотип-фенотип.

Основная классификация эпилепсии основана на клинических наблюдениях (как и для подавляющего большинства сложных заболеваний). Базовым документом является классификация эпилепсий ILAE (International League Against Epilepsy) [94]. Клинико-диагностическая практика (в том числе генетическое тестирование) в эпилептологии осуществляется с использованием этой классификации. Генетическая классификация эпилепсии, которая менее официальна, чем клиническая, и более близка к природе, практически полностью посвящена моногенным формам/синдромам [95]. Так, 977 генов, ассоциированных с эпилепсией, были классифицированы в соответствии с клиническими исходами мутаций и их вариантов. Было предложено четыре категории [96]: (1) генные мутации, вызывающие эпилепсию как таковую или синдромы с эпилепсией в качестве основного симптома; (2) генные мутации, вызывающие аномалии/пороки развития, приводящие к эпилепсии; (3) генные мутации, вызывающие грубые системные нарушения, сопровождающиеся эпилепсией; (4) генные варианты неопределенного значения. Таким образом, представляется, что ни цитогеномные вариации, ни пути развития заболевания не являются приоритетными для классификации эпилепсии. Следовательно, мы делаем вывод о необходимости проведения большой биоинформационной, клинической и молекулярно-цитогенетической (цитогеномной) работы для заполнения этого пробела в эпилептологии - (цито)геномной эпилептологии.

Для формирования когорты для цитогеномного анализа эпилепсии мы первоначально отобрали лиц из российской когорты нарушений нейрального развития. После отбора было проведено молекулярное кариотипирование с помощью анализа массива CGH или SNP-массива. Подробности и описание когорты были представлены ранее [7, 12, 78, 97-99]. Данные представлены в табл. 4 и 5.

Table 4 Gross chromosomal aberrations detected in children with epilepsy forming the neurodevelopmental cohort

Table 5 CNVs detected in children with epilepsy forming the neurodevelopmental cohort

Грубые хромосомные перестройки были выявлены при цитогенетическом анализе у 5 (~2%) из 300 человек. Четыре случая были подтверждены молекулярным кариотипированием. Безусловно, дальнейший анализ актуальной и расширенной когорты покажет дополнительные случаи хромосомных аномалий, ассоциированных с эпилепсией, что позволит выявить новые пути, вовлеченные в патогенез после биоинформационного анализа. Кроме того, молекулярное кариотипирование позволило выявить 153 CNV, которые могут быть вовлечены в патогенез эпилепсии в нашей когорте (табл. 5). В настоящее время проводится in silico анализ этих CNV с использованием оригинальной и хорошо зарекомендовавшей себя биоинформационной технологии [75, 84-87].

Хотя результаты цитогенетического и цитогеномного анализа когорты консорциума (эпилепсия) являются крайне предварительными, мы решили поделиться этими данными с научным сообществом, поскольку они помогают выбрать дальнейшие направления в цитогеномной эпилептологии. Следует отметить, что наблюдается неслучайное распределение по полу хромосомно-специфических CNV, охватывающих аутосомные гены. Можно выдвинуть гипотезу о специфических для эпилепсии взаимодействиях гоносомы и аутосомы по неслучайным геномным локусам, которые, возможно, обусловлены спецификой внутриядерной организации хромосом/генома. Проведенный в настоящее время биоинформационный анализ показывает, что значительная часть CNVs охватывает гены, участвующие в следующих путях: регуляция клеточного цикла, программируемая клеточная смерть, репарация и репликация ДНК. Среди прочих затронуты пути mTOR, PI3K-Akt, p53, PTEN, MAPK. Поскольку эти пути связаны с заболеваниями головного мозга, включая эпилепсию, и поддержанием стабильности генома [24, 100-104], соматический мозаицизм и хромосомная (геномная) нестабильность должны стать важным направлением цитогеномной эпилептологии.

Как уже отмечалось, соматический мозаицизм по генным мутациям широко распространен при эпилепсии и, по-видимому, играет определенную роль в патогенезе эпилептических расстройств, особенно при поражении мозговых тканей/мозговых очагов. Геномные анализы послеоперационных образцов головного мозга у пациентов, страдающих эпилепсией, стали обычной исследовательской практикой [19, 20, 105, 106]. В настоящее время сообщается о нескольких моногенных нарушениях нейрального развития, проявляющихся эпилепсией, которые демонстрируют мозг-специфический мозаицизм по генным мутациям: фокальная кортикальная дисплазия-MTOR (1p36.22), TSC1 (9q34.13), TSC2 (16p13.3), DEPDC5 (22q12.2q12.3) [107,108,109,110]; гемимегаленцефалия-MTOR (1p36. 22), AKT3 (1q43q44), PIK3CA (3q26.32), RPS6 (9p22.1), AKT1 (14q32.33) [107, 108, 111, 112]; гипоталамическая гамартома-GLI3 (7p14.1), OFD1 (Xp22. 2) [113, 114]; нелезионная фокальная эпилепсия-SLC35A2 (Xp11.23) [115]; синдром Sturge-Weber (лептоменингеальный ангиоматоз)-GNAQ (9q21.2) [116]; туберозный склероз 16p13.3-(TSC2) [117]. Как можно заметить, мозаичные мутации при этих формах мозаицизма затрагивают пути mTOR и PI3K-Akt, а также пути регуляции клеточного цикла и программируемой клеточной гибели. Поскольку дерегуляция этих путей приводит к хромосомной нестабильности при заболеваниях мозга (обзор см. в [24]), то соматический хромосомный мозаицизм и нестабильное поведение генома на хромосомном уровне, вероятно, ассоциированы с эпилепсией и могут быть как минимум элементами эпилептического патогенетического каскада.

Соматический хромосомный мозаицизм и хромосомная нестабильность являются распространенными генетическими дефектами, выявляемыми в когортах детей с нарушениями нейрального развития (например, высокая частота хромосомного мозаицизма у детей с идиопатическим аутизмом и умственной отсталостью с врожденными аномалиями и эпилепсией) [118, 119]. Кроме того, соматический мозаицизм может инициировать нестабильность, частота которой вариабельна и коррелирует с фенотипической динамикой (увеличение частоты мозаицизма/нестабильности -> ухудшение; уменьшение частоты мозаицизма/нестабильности -> улучшение) [121-123]. Наконец, соматический хромосомный мозаицизм и хромосомная/геномная нестабильность представляют собой важную часть патогенетических каскадов широкого спектра заболеваний головного мозга, включая нейроповеденческие, нейроразвивающие, психиатрические, неврологические и нейродегенеративные состояния [21-25, 124-129]. Таким образом, цитогеномное исследование хромосомных вариаций в головном мозге (нейроцитогенетический или нейроцитогеномный анализ) лиц с эпилепсией способно принести новые знания в понимание ее этиологии.

Геномная и хромосомная нестабильность в мозге возникает в основном в раннем онтогенезе. Развивающийся мозг человека в значительной степени поражен хромосомной нестабильностью (до 35% клеток) [130-132]. В норме клеточная популяция, пораженная хромосомной нестабильностью, уменьшается вследствие гибели клеток нейронов [133, 134]. В более поздние онтогенетические периоды геномная/хромосомная нестабильность в мозге, как правило, является результатом генетико-экологических взаимодействий (т.е. триггеры окружающей среды создают геномно нестабильную клеточную популяцию, которая изначально подвержена нестабильности вследствие мутационного бремени, изменяющего защитные пути генома) [24, 135]. Эти нейроцитогенетические наблюдения позволяют предположить, что исследования в области цитогеномной эпилептологии требуют не только анализа и мониторинга хромосомной нестабильности, но и сложной оценки восприимчивости генома к этой нестабильности. В случае успеха нейроцитогенетические (нейроцитогеномные) исследования способны привести к разработке диагностических подходов, позволяющих предположить наличие специфической для мозга эпилепсии нестабильности генома (подробнее см. [136]), и терапевтических подходов, направленных на подавление специфической для мозга хромосомной нестабильности [137].

Наиболее загадочной областью нейроцитогенетики или нейроцитогеномики является организация ядерного генома на хромосомном уровне при заболеваниях головного мозга. Важно отметить, что эпилепсия была первым заболеванием, при котором было изучено поведение хромосом в пораженном мозге [138]. К сожалению, дополнительных усилий в этом направлении предпринято не было. Фактически нейроцитогенетический анализ ядерной организации в непораженном и больном мозге никогда не проводился систематически. Современные молекулярная цитогенетика и цитогеномика обладают технологическими возможностями для проведения высокоразрешающего анализа хромосомных перестроек и перестановок в пост-митотических клетках мозга человека [139-142]. Анализ хромосомной ядерной организации мозга представляется еще более привлекательным, если учесть, что пространственное расположение хромосом определяет поведение и стабильность ядерного генома в интерфазном ядре [140, 142, 143]. В свете цитогеномной эпилептологии изучение хромосомной ядерной организации в послеоперационных образцах мозга лиц с эпилепсией может принести новые важные открытия в наше понимание молекулярных и клеточных процессов, приводящих к очаговой дисфункции мозга.

Теоретическая работа нашего консорциума позволила сделать ряд важных выводов, которые лежат в основе будущих направлений цитогеномной эпилептологии:

Цитогеномные вариации требуют более глубоких исследований при эпилептических расстройствах.

Необходим более детальный биоинформатический анализ (например, применение концепции CNVariome и системного анализа) генов, ассоциированных с эпилепсией, в случае хромосомных аномалий и CNVs.

У пациентов, страдающих эпилептическими расстройствами, оправдано проведение нейроцитогенетических (нейроцитогеномных) исследований хромосомных вариаций и нестабильности в послеоперационных образцах.

Цитоэпигеномные вариации (протяженные участки гомозиготности, охватывающие в короткое время импринтированные локусы) не должны оставаться в стороне от крупномасштабных исследований в генетике эпилепсии.

Дополнительные маркерные хромосомы являются важной мишенью для цитогеномных исследований в эпилептологии.

Расширенная сложность цитогеномных (неслучайная ко-локализация и кластеризация генов) и "pathwayomic" параметров эпилепсий-ассоциированных генов, а также поведение хромосомных локусов в интерфазе должны быть в центре внимания цитогеномных исследований в эпилептологии.

Корреляции генотип-фенотип являются важной частью цитогеномных исследований в эпилептологии.

Цитогеномная классификация эпилептических расстройств на основе путей представляется полезной для фундаментальных и практических исследований эпилепсии.

Пути (например, mTOR, PI3K-Akt, p53, PTEN и MAPK), измененные при эпилепсии и связанные с нестабильностью хромосом и генома, требуют глубокого изучения.

Соматический хромосомный мозаицизм - мишень для будущих исследований в области цитогеномной эпилептологии.

Изучение хромосомной ядерной организации в послеоперационных образцах мозга лиц с эпилепсией представляется инновационным и перспективным направлением биомедицинских исследований.

Консорциум, ориентированный на изучение цитогеномных (цитогенетических и молекулярно-цитогенетических) аспектов эпилепсии, способен привнести новые идеи в современную эпилептологию.

Хромосомные аномалии и CNVs представляют собой важную, хотя и малоизученную, генетическую причину эпилепсии [13, 14, 21]. Проблема недостатка цитогенетических и цитогеномных исследований эпилепсии, вероятно, связана с общим снижением цитогенетической компетентности [144]. Систематически отмечается, что игнорирование хромосомных подходов к решению геномных биомедицинских проблем приводит к неполному пониманию механизмов генетических заболеваний [144-146]. Создание нашего консорциума в основном направлено на включение цитогеномных вариаций в дополненное представление о генетических причинах эпилепсии. Для обозначения консорциума мы предпочли использовать термин "цитогеномный" в его первоначальном и устоявшемся значении [147]. Несмотря на справедливые дискуссии о термине "цитогеномика" [148], наш консорциум однозначно является цитогеномным, поскольку ориентирован на изучение генома лиц, страдающих эпилепсией, с помощью молекулярно-цитогенетических и геномных технологий в хромосомном контексте. Таким образом, мы пришли к выводу, что обозначение "консорциум по цитогеномной эпилептологии" вполне уместно.