Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) трудно исследовать в раковых опухолях крови и лимфатической системы, которые возникают из клеток, уже свободно циркулирующих в организме до превращения в злокачественные.

В солидных (твердых) раковых опухолях клеточное поведение, такое как подвижность и инвазивность, является хорошо охарактеризованным фактором, способствующим плохому прогнозу и распространению рака. Ученые обращают пристальное внимание на процесс, называемый переходом от эпителия к мезенхиме (EMT) в солидных раковых опухолях, поскольку эта трансформация готовит злокачественные клетки к метастазированию. Однако для рака крови и лимфатической системы EMT, который происходит из клеток, уже свободно циркулирующих в организме до превращения в злокачественные, EMT представляет собой некоторую загадку. Хотя обычные транскрипционные факторы EMT часто дифференциально экспрессируются при лейкозах и в лимфомах, их онкогенная роль в различных гемопоэтических контекстах остается неясной¹.

Патологоанатом и исследователь Charles Mullighan из Детской больницы Святого Иуды использует различные модели in vitro и in vivo для изучения патогенеза лейкозов высокого риска. Последняя работа его исследовательской группы, опубликованная в журнале Cell Reports, посвящена изучению клеточных взаимодействий между острым лимфобластным лейкозом (ALL) и костным мозгом, а также выявлению путей развития EMT, которые способствуют выживанию раковых клеток².

"Мы стремились провести комплексный анализ функциональных изменений, происходящих в лейкемических клетках при взаимодействии со стромой, и того, как это влияет на лекарственную чувствительность", - сказал Mullighan по электронной почте.

Исследователи использовали модель совместной культуры ex vivo для изучения взаимодействия между клетками ALL и мезенхимными стволовыми клетками (MSCs) - подгруппой стволовых клеток костного мозга, которые способствуют выживанию клеток ALL и устойчивости к лекарственным препаратам.³ Используя скрининг на основе CRISPR и секвенирования РНК, группа Mullighan выявила молекулярные основы EMT в клеточных линиях лейкемии и клетках ALL, полученных от пациентов. "Глубокая транскрипционная дерегуляция и активация множества клеточных активационных/сигнальных путей, включая EMT, а также нижележащих эффекторных путей EMT, оказались неожиданными", - пишет Mullighan. "Несмотря на то, что активировалось множество путей, расположенных ниже EMT, только некоторые из них, по-видимому, играли роль в поддержании лейкемии или чувствительности к лекарствам". Ученые обнаружили, что integrin β1-опосредованное взаимодействие ALL и MSC индуцирует EMT-подобное состояние в лейкозных клетках в основном посредством передачи сигналов WNT/β-катенин, что вызывает лекарственную устойчивость и повышает выживаемость раковых клеток.

Это делает лейкемию злокачественной, так это усиливает ее способность куда-то прикрепляться. Поэтому я бы сказал, что даже чисто теоретически это именно то, чем может быть EMT для опухоли, становящейся плохой при лейкемии", - говорит-Диана Пассаро, Институт Кошена, Университет Париж Сити. Париж Сити.

Микроокружение костного мозга влияет на возникновение, прогрессирование и выживание лейкемии благодаря клеточному взаимодействию между стромальными клетками, иммунными клетками, адипоцитами и нервными клетками.⁴ Открытие Mullighan о том, что адгезия стромальных клеток в этой нише способствует EMT, может показаться нелогичным, поскольку EMT обычно связана с подвижностью клеток при солидных раках, однако эти результаты согласуются с существующими гипотезами в этой области. "В случае лейкемии все несколько иначе, поскольку сама опухоль не фиксируется в каком-то месте. Клетки, которые получают мутацию и начинают становиться злокачественными... они перемещаются, они циркулируют. Это не совсем способ передвижения, но они быстро перемещаются в ткани костного мозга и быстро выходят из него. Они попадают в кровь", - говорит Диана Пассаро, биоинженер из Института Кочина, изучающая динамику лейкозных ниш и не принимавшая участия в исследовании. "Это делает лейкемию плохой, из-за ее способности прикрепляться где-либо. Поэтому я бы сказала, что даже чисто теоретически это именно то, чем должна быть EMT для опухоли, становящейся плохой при лейкемии".

См. также "Основы опухолевого микроокружения".

Следующим шагом Mullighan является фармакологическое воздействие на пути, которые группа исследователей определила как основные в поддержании лейкемии и чувствительности к лекарственным препаратам. Понимание механизмов EMT является отправной точкой для разработки специфических ингибиторов и доклинических моделей ALL и других лейкемий высокого риска. "Концепция открытия действительно захватывающая", - сказал Пассаро. "Замечательно, что EMT начинают характеризовать при лейкемии, как и при солидных раковых опухолях".

1. Radhakrishnan K, et al. An "unexpected" role for EMT transcription factors in hematological development and malignancy. Front Immunol. 2023;14:1207360.

2. Park CS, et al. Stromal-induced epithelial-mesenchymal transition induces targetable drug resistance in acute lymphoblastic leukemia. Cell Rep. 2023;42(7):112804.

3. Fallati A, et al. Mesenchymal stromal cells (MSCs): An ally of B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) cells in disease maintenance and progression within the bone marrow hematopoietic niche. Cancers (Basel). 2022;14(14):3303.

4. Bessy T, et al. Bioengineering the bone marrow vascular niche. Front Cell Dev Biol. 2021;9:645496.