Биогенез рибосом нуждается в потреблении энергии и является многоступечатым процессом с использованием транскрипции рибосомальной ДНК (rDNA), процессинга рибосомальной РНК (rRNA) и сборки rRNAs с рибосомальными белками. Большинство ступеней биогенеза рибосом осуществляется в специализированных органеллах, ядрышке. Ядрышко является лишенной мембраны органеллой, которая собирается вокруг локусов rDNA, которые кодируют 47 S precursor rRNA (pre-rRNA), и которые подвергаются процессингу с помощью endo- и exonucleases, чтобы создать зрелые18 S, 5.8 S, и 28 S rRNAs [1]. Диплоидная клетка человека содержит около 400 копий локусов rDNA, организованных в виде тандемных повторов в nucleolar organizer regions (NOR) [2], [3]. У людей, NORs картируются на коротких плачах акроцентрических хромосом 13, 14, 15, 21 и 22, и окружены с помощью центромерного и теломерного гетерохроматина [3], [4]. Ряд rDNA локусов варьирует в каждом NOR [3], [4]. Интересно, что из всех локусов rDNA loci, лишь 20% - 50% из них активно транскрибируются с помощью RNA polymerase (Pol) I, чтобы синтезировать pre-rRNA 47 S. 5 S rRNA является единственной rRNA, транскрибируемой вне ядрышка с помощью Pol III. Подобно pre-rRNA 47 S, гены 5 S rRNA человека также организованы в кластеры из тысяч повторов, при этом большинство из них картируется в хромосоме 1(q42-q43) [5], [6]. 5.8 S, 28 S и 5 S rRNA инкорпорируются в крупные рибосомальные субъединицы, тогда как 18 S rRNA включается в малую рибосомную субъединицу. Большая и малая субъединицы экспортируются их ядрышка в цитоплазму, где они формируют активные 80 S рибосомы вместе с mRNA [7].

Чтобы обеспечить собственно постепенную координацию созревания рибосом, ядрышки имеют 3 биохимически и функционально отличающиеся суб-компартменты (Fig. 1) [8]. Транскрипция rDNA происходит в fibrillar centers (FC), где располагаются аппарат транскрипции Pol I и rDNA гены. Первая ступень процессинга pre-rRNA 47 S происходит в месте контакта (interface) между FC и dense fibrillar component (DFC), где располагаются факторы процессинга rRNA, такие как fibrillarin остатки. Финальная ступень процессинга rRNA и сборка субъединиц рибосом происходит в granular component (GC), где располагаются факторы процессинга rRNA, структурные белки рибосом и др. ядрышковые организаторы, такие как nucleophosmin 1 (NPM1) [8].

Ощибки на любой из ступеней биогенеза рибосом могут вызывать ядрышковый стресс, который характеризуется нарушениями морфологии и функции ядрышка. Это может привести к активации путей, екоторые способствуют аресту клеточного цикла, что сопровождается или репарацией и нормализацией или апоптозом, если повреждение не может быть репарировано. При некоторых болезнях присутствуют специфические генетические мутации, которые нарушают биогенез рибосом. Это приводит к постоянной активации ядрышкового стресса, который в свою очередь запускает арест клеточного цикла или апоптоз в определенных типах клеток. Напротив, раковые клетки развивают стратегии, чтобы поддерживать биогенез рибосом, который необходим для усиления роста и пролиферации клеток. Эти стратегии включают использование альтернативных метаболических путей для усиления активности ядрышка. Появляются доказательства, что раковые клетки активируют de novo пути биосинтеза нуклеотидов, чтобы эффективно увеличить пул нуклеотидов для синтеза rRNA [9-12], [13]. Здесь мы обсуждаем связь между ядрышковым стрессом и болезнями, включая дегенеративные заболевания, дефекты развития и рак.