На рис. 1 показан процесс отбора релевантных исследований для данного мета-анализа. После первичного отбора в мета-анализ было включено 12 исследований, включавших 3033 случая и 3273 из контрольных групп. Из 12 исследований 7 были проведены в азиатской этнической группе,[13,20-25] 3 - в аравийской,[14,26,27] и по одному - в иранской[12] и азербайджанско-турецкой[28] этнических группах. Характеристики исследований, включенных в данный метаанализ, приведены в табл. 1. За исключением одного, все исследования были в HWE.



Figure 1: PRISMA flowchart representing the search strategy used to pick out suitable studies.[ 15 ] PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

Взаимоотношения между полиморфизмом цитотоксического T-лимфоцитарного антигена-4 +49A>G и повторяющимися спонтанными абортами

Table 2 contains the findings of the heterogeneity test, along with the association between the RSA susceptibility and the CTLA-4 +49A>G polymorphism. Q-tests revealed considerable heterogeneity for all of the models tested in this study. In allele, recessive, and additive (GG vs. AA) models, a significant correlation between CTLA-4 +49A>G polymorphism and RSA susceptibility was found. The models tested were as follows - allele model (G vs. A - OR = 1.326, 95% CI = 1.228-1.431, P = 0.027), recessive model (GG vs. AG + AA - OR = 1.515, 95% CI = 1.193-1.925, P = 0.001), dominant model (GG + AG vs. AA - OR = 1.264, 95% CI = 0.955-1.672, P = 0.102), additive model (GG vs. AA - OR = 1.730, 95% CI = 1.256-2.384, P = 0.001), and additive model (AG vs. AA - OR = 1.156, 95% CI = 0.893-1.497, P = 0.271). Overall, a significant association was observed between allele (G vs. A), recessive (GG vs. AG + AA), and additive (GG vs. AA) models with CTLA-4 + 49 (A > G) polymorphism in RSA susceptibility [Figure 2].

Table 2 : Meta-analysis of associations between the cytotoxic T-lymphocyte antigen-4+49A/G polymorphism in recurrent spontaneous abortion



Figure 2: Forest Plot of CTLA-4 +49 A>G polymorphism and RSA susceptibility in subgroup analysis by ethnicity using a fixed-effects model (GC vs. AA). CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, RSA: Recurrent spontaneous abortion

Однако существенная корреляция между восприимчивостью к RSA и полиморфизмом CTLA-4 +49A>G была обнаружена и в результатах анализа подгрупп по этнической принадлежности у азиатов в доминантной (OR = 1,426, 95% CI = 1,100-1,849, P = 0,007) и аддитивной (AG vs. AA - OR = 1,192, 95% CI = 1,019-1,393, P = 0,028) моделях как с фиксированными, так и со случайными эффектами. Кроме того, в случае аллельной (G vs. A), рецессивной (GG vs. AG + AA) и аддитивной (GG vs. AA) моделей мы не обнаружили ассоциации между аллелями и полиморфизмом CTLA-4 + 49 (A>G) в RSA, поскольку для азиатской этнической группы значение P равно нулю.

Анализ Cochran's Q -статистики показал, что значение P меньше 0,10 для всех тестируемых моделей. Тест на гетерогенность показал, что значение I² превышает 50%, что свидетельствует о наличии существенной гетерогенности среди исследований (I² = 54,3-75,8%).

Для изучения потенциальной смещенности публикаций во включенных исследованиях по анализу взаимосвязи между полиморфизмом CTLA-4 +49A>G и RSA во всех генетических моделях были проведены воронкообразная диаграмма Begger's и регрессионный тест Egger's. На рис. 3 представлен график асимметрии воронки Begger's, который представляет собой симметричный график, свидетельствующий об отсутствии предвзятости публикаций. Кроме того, отсутствовали убедительные доказательства смещения публикаций согласно тесту линейной регрессии Egger's (G vs. A - P = 0,4784; GG vs. AA - P = 0,499; AG vs. AA - P = 0,5617; GG vs. AG + AA - P = 0,4675; GG + AG vs. AA - P = 0,4401).



Figure 3: Begger's funnel asymmetry plot of CTLA-4 +49 A>G polymorphism and RSA under homozygous contrast (GC vs. AA) model. CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, RSA: Recurrent spontaneous abortion

Одной из наиболее сложных ситуаций, с которыми может столкнуться женщина в репродуктивном периоде, является RMs. Многочисленные исследования показали, что примерно 1 из 100 женщин проходит через RSA.[29] Считается, что в возникновении RSA участвуют несколько этиологических факторов, включая анатомические, генетические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и факторы образа жизни.[30,31] Для сохранения успешной беременности плод должен быть защищен от иммунной системы матери. [Для достижения идеального результата при беременности необходимо взаимодействие сети, состоящей из нескольких иммунных клеток, множества цитокинов, молекул адгезии и факторов роста.[33] Гуморальный иммунный ответ, имеющий решающее значение для наступления и продолжения беременности, во многом зависит от регуляторных Т-клеток (Tregs).[32] CTLA-4 служит ингибитором Т-клеток, предотвращая активацию Т-клеточного рецептора или конкурируя с CD28 за связывание B7 на поверхности клетки. Одним из частых полиморфизмов в гене CTLA-4, который широко исследуется в разных популяциях, является полиморфизм +49A>G (rs231775). Было проведено множество исследований, направленных на выявление взаимосвязи между полиморфизмом гена CTLA-4 +49A>G и RSA в различных популяциях по всему миру. В некоторых исследованиях была обнаружена значительная корреляция между полиморфизмом CTLA-4 +49A>G и RSA. Wang et al. предположили, что иммунопатогенез RSA связан с полиморфизмом +49A>G, который повышает восприимчивость к RSA в китайской популяции.[20] Кроме того, Gupta et al. отметили, что полиморфизм CTLA-4 49A > G связан с RSA в северо-индийской популяции.[13] Более того, Nasiri и Rasti показали, что среди иранских женщин полиморфизм CTLA-4 +49A>G влияет на частоту возникновения RSA. [14] Li et al. пришли к выводу, что сывороточный уровень CTLA-4 значительно выше у больных RSA по сравнению со здоровыми людьми.[21] Helles провели исследование и пришли к выводу, что риск RSA не связан с полиморфизмом CTLA-4.[26] Bonyadi et al. не удалось установить ассоциацию полиморфизма CTLA-4 +49A>G в азербайджанско-турецкой и иранской популяциях.[12,28]

Для понимания сложного генетического фона RSA необходимо широкое исследование полиморфизма гена CTLA-4. В настоящем исследовании изучалась связь между восприимчивостью к RSA и полиморфизмом CTLA-4 +49A>G. В мета-анализ полиморфизма CTLA-4 +49A>G и восприимчивости к RSA были включены 12 соответствующих требованиям исследований с 3033 случаями заболевания и 3273 контрольными группами. Результаты этого мета-анализа свидетельствуют о значительной корреляции между полиморфизмом CTLA-4 +49A>G и предрасположенностью к RSA в азиатской популяции. В нашем мета-анализе при анализе гетерогенности было выявлено резкое несоответствие. Кроме того, для выявления смещения публикаций мы использовали воронкообразную диаграмму Беггера и тест линейной регрессии Эггера. Результаты обоих тестов показали, что исследования, проанализированные в данном мета-анализе, не имеют смещения публикаций.

Существует ограниченное число ассоциативных исследований, в которых изучалась взаимосвязь между восприимчивостью к RSA и полиморфизмами гена CTLA-4, и результаты этих исследований противоречивы. Единственный доступный в настоящее время мета-анализ выявил пониженную ассоциацию между полиморфизмом CTLA-4 +49A>G и восприимчивостью к RSA.[34] Результаты этого мета-анализа выявили сильную связь между полиморфизмом CTLA-4 +49A>G и RSA. Однако данное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, из-за нехватки данных по этнической принадлежности мы не смогли провести мета-анализ по различным этническим группам. Во-вторых, в данном систематическом обзоре использовались нескорректированные оценки. Из-за отсутствия информации об оригинальных работах мы не оценивали пол, возраст, клинические симптомы и переменные окружающей среды. В-третьих, наши результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в анализ вошло лишь небольшое число научных публикаций. В-четвертых, при обширном поиске в базах данных нам не удалось найти исследования ассоциаций или оригинальные научные работы, посвященные европеоидной, африканской, латиноамериканской или ирландской этнической группе, поэтому в нашем исследовании рассматривались только азиатские, арабы, иранцы и азербайджанско-турецкие этнические группы, которые в большинстве своем являются выходцами из Азии. Для того чтобы прийти к какому-либо ощутимому выводу, необходимо провести дополнительные масштабные исследования ассоциаций.

Результаты данного мета-анализа указывают на существенную связь между полиморфизмом CTLA-4 +49A>G и уязвимостью к RSA в азиатских популяциях. Для того чтобы сделать более точные выводы, необходимо провести значительное число ассоциативных исследований, изучающих связь между полиморфизмом гена CTLA-4 +49A>G и уязвимостью к РСА.