Посещений:
ШИЗОФРЕНИЯ



Роль генетических и средовых факторов

Neurodevelopmental disturbances in schizophrenia: evidence from genetic and environmental factors
" Andrea Schmitt, " Peter Falkai & " Sergi Papiol
Journal of Neural Transmission volume 130, pages195-205 (2023)

Since more than 3 decades, schizophrenia (SZ) has been regarded as a neurodevelopmental disorder. The neurodevelopmental hypothesis proposes that SZ is associated with genetic and environmental risk factors, which influence connectivity in neuronal circuits during vulnerable developmental periods. We carried out a non-systematic review of genetic/environmental factors that increase SZ risk in light of its neurodevelopmental hypothesis. We also reviewed the potential impact of SZ-related environmental and genetic risk factors on grey and white matter pathology and brain function based on magnetic resonance imaging and post-mortem studies. Finally, we reviewed studies that have used patient-derived neuronal models to gain knowledge of the role of genetic and environmental factors in early developmental stages. Taken together, these studies indicate that a variety of environmental factors may interact with genetic risk factors during the pre- or postnatal period and/or during adolescence to induce symptoms of SZ in early adulthood. These risk factors induce disturbances of macro- and microconnectivity in brain regions involving the prefrontal, temporal and parietal cortices and the hippocampus. On the molecular and cellular level, a disturbed synaptic plasticity, loss of oligodendrocytes and impaired myelination have been shown in brain regions of SZ patients. These cellular/histological phenotypes are related to environmental risk factors such as obstetric complications, maternal infections and childhood trauma and genetic risk factors identified in recent genome-wide association studies. SZ-related genetic risk may contribute to active processes interfering with synaptic plasticity in the adult brain. Advances in stem cell technologies are providing promising mechanistic insights into how SZ risk factors impact the developing brain. Further research is needed to understand the timing of the different complex biological processes taking place as a result of the interplay between genetic and environmental factors.

Психические расстройства, в том числе шизофрения (SZ), являются ведущей медицинской причиной лет, прожитых с инвалидностью во всем мире (GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators 2020). SZ - это тяжелое нервно-психическое заболевание, которое обычно возникает в позднем подростковом возрасте, сохраняется на протяжении всей взрослой жизни и поражает около 1% населения (Jablensky 1995). В совокупности прямые и косвенные затраты на связанные с SZ психотические расстройства составляют 93,9 млрд евро (Gustavsson et al. 2011). Высокий уровень госпитализации и высокий уровень нетрудоспособности в связи с заболеванием и ранний выход на пенсию приводят к высокому бремени болезни (GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators 2020). Кроме того, у значительной части пациентов (30-50%) наблюдается неблагоприятное течение болезни и остаточные симптомы, т.е. когнитивные нарушения и негативные симптомы, которые сохраняются после острого лечения (Falkai and Schmitt 2022). Эти симптомы обычно очень трудно поддаются лечению психотерапией или антипсихотиками и вызывают многостороннюю инвалидность, включая функциональные нарушения в повседневной жизни, которые препятствуют успешной социальной и профессиональной реинтеграции (Nielsen et al. 2015). В близнецовых исследованиях SZ наследственность этого расстройства оценивается примерно в 60-80% (Sullivan et al. 2003). Кроме того, факторы окружающей среды, такие как акушерские осложнения, вирусные инфекции матери и детские травмы, также способствуют повышению риска развития заболевания (Schmitt et al. 2014).
The neurodevelopmental hypothesis


Было предложено, что различные факторы окружающей среды могут взаимодействовать с генетическими факторами риска в пре- или постнатальный период, чтобы вызвать симптомы SZ в раннем взрослом возрасте (Schmitt et al. 2014). Эта гипотеза, связанная с нейральным развитием, была впервые представлена в 1986 году (Weinberger 1986) и предполагает, что SZ связана с генетическими и экологическими неблагоприятными условиями, приводящими к аномальному развитию мозга в перинатальный период, тогда как симптомы заболевания появляются в раннем взрослом возрасте (Weinberger 1996). При SZ уже существующая нарушенная нейронная сеть может быть запущена в болезнь в уязвимый период подросткового возраста. В частности, второй триместр беременности и перинатальный период были вовлечены в патофизиологию SZ (Fatemi and Folsom 2009). Синаптогенез начинается во втором и третьем триместре беременности и продолжается в детстве (Hall and Bray 2022). Согласно предложенной модели "двух ударов", ранние перинатальные повреждения (генетический фон и/или факторы окружающей среды) могут привести к дисфункции нейронных сетей и уязвимому состоянию, а второй "удар" в критический период развития мозга в подростковом возрасте может вызвать начало заболевания (рис. 1) (Keshavan and Hogarty 1999). Во время этого критического периода в подростковом возрасте процесс удаления лишних синапсов сопровождается чрезмерным уничтожением синапсов и потерей синаптической пластичности и может привести к нарушению микросвязей и усугублению симптомов в предрасположенном мозге (Keshavan and Hogarty 1999; Schmitt et al. 2014). Кроме того, в этот период происходит миелинизация гетеромодальной ассоциативной коры, как и префронтальной коры (Peters et al. 2012), и дефицит миелинизации и количества олигодендроцитов может способствовать нарушению макроконнективности при SZ (Hof et al. 2003; Schmitt et al. 2009; Falkai et al. 2016). Согласно нейроразвивающей (neurodevelopmental) гипотезе, продромальные и устоявшиеся симптомы SZ впервые проявляются в подростковом возрасте (Hä fner 2007). По этой же гипотезе те субъекты, которые в конечном итоге будут страдать SZ, уже до начала заболевания демонстрируют неспецифические признаки легкой дисфункции мозга, проявляющиеся в виде легких когнитивных нарушений или едва заметных двигательных аномалий (Cuesta et al. 2018; Kahn 2020).



Fig. 1 Impact of genetic and environmental factors during neurodevelopment in schizophrenia: two vulnerable periods in brain development are the prenatal period and adolescence. During these critical periods, genetic and environmental risk factors of schizophrenia act together to induce deficits in synaptic plasticity and myelination. As consequence, impaired micro- and macroconnectivity is the basis of cognitive deficits and symptoms of the disease, which arise in young adulthood

SZ-related genetic factors with impact on neurodevelopment


Исследования семей, близнецов и усыновления предоставили убедительные доказательства вклада генетических факторов в риск развития SZ, с оценкой наследственности (h2) от 60 до 80% (Sullivan et al. 2003). Эти оценки были подтверждены общенациональными исследованиями на основе регистра (Lichtenstein et al. 2009). Недавние крупномасштабные геномные исследования окончательно улучшили наше понимание того, как конкретные генетические факторы влияют на риск развития SZ. Геномные широкомасштабные ассоциативные исследования (GWAS) предоставили убедительные доказательства той замечательной роли, которую общие генетические варианты играют в определении индивидуального фона чувствительности к заболеванию SZ (Dennison et al. 2020).
В крупнейшем на сегодняшний день GWAS по SZ было обнаружено 287 независимых генетических локусов риска SZ (Trubetskoy et al. 2022). Результаты исследования позволили понять биологические основы SZ: было обнаружено, что ассоциации обогащены в кортикальных тормозных интернейронах и возбуждающих нейронах в коре головного мозга и гиппокампе (пирамидальные и гранулезные клетки), что подкрепляет представление о том, что SZ - это в первую очередь расстройство нейронов. Клеточные компоненты или молекулярные функции, более обогащенные для этих ассоциаций, были связаны с возбудимостью нейронов, структурой и функцией синапсов (особенно пост-синапсов). Кроме того, обогащение этих ассоциаций в биологических процессах, таких как развитие нервной системы, регуляция дифференцировки нейронов или нейрогенез, представляло особый интерес в рамках гипотезы нарушений нервного развития при SZ. Более того, было показано, что локус C4A в основном комплексе гистосовместимости (MHC) в хромосоме 6, который является локусом с наибольшей ассоциацией с SZ, участвует в синаптической выбраковке, определении плотности синапсов и микроглиальном поглощении синапсов (Sekar et al. 2016; Yilmaz et al. 2021).
Более того, крупномасштабные геномные исследования, анализирующие структурные варианты (вариации числа копий, CNV) или редкие (низкочастотные) генетические вариации, также предоставили сходные доказательства относительно влияния генетического груза риска SZ на синапсы (Marshall et al. 2017; Singh et al. 2022). Случаи структурных вариантов особенно интересны, поскольку несколько локусов CNV, выявленных в данном исследовании, перекрываются с геномными регионами, ранее связанными с такими синдромами развития, как расстройство аутистического спектра (2p16.3 [ген NRXN1, белок нейрексин-1]) (Tromp et al. 2021) или синдром делеции 22q11.2 (Francisco 2022). Однако важным ограничением исследований генетических ассоциаций является то, что они не предназначены для определения стадии развития, на которой каждый генетический фактор риска вносит свой вклад в индивидуальный фон уязвимости.
Несмотря на это препятствие, растущее число доказательств указывает на то, что некоторые гены, вовлеченные в риск развития SZ, действуют, по крайней мере, во время пренатального развития (Hall and Bray 2022). NRXN1, перекрывающийся с CNV-локусом риска развития SZ (2p16.3), играет заметную роль в формировании синапсов на ранних стадиях развития (Tromp et al. 2021). Секвенирование экзома выявило несколько генов, также важных на ранних стадиях развития для роста нейритов и ветвления аксонов/дендритов: SP4 (транскрипционный фактор Sp4), SETD1A (гистон-лизин N-метилтрансфераза SETD1A) или TRIO (белок с тройным функциональным доменом) (Singh et al. 2022). Наконец, GWAS выявили общие варианты риска в нескольких генах, которые также участвуют в росте нейритов и формировании синапсов: ZNF804A (Zinc finger protein 804A), CNTN4 (Contactin-4), LRRC4B (Leucine-rich repeat-containing protein 4B) или DCC (Netrin receptor DCC) (Trubetskoy et al. 2022). CACNA1C кодирует вольтаж-зависимый кальциевый канал L-типа субъединицу альфа-1C (также известный как Cav1.2), играющий важную роль как в синаптической пластичности во взрослом мозге (Nanou and Catterall 2018), так и в регуляции активности Ca2+ и формировании нейронных сетей во время нервного развития (Smedler et al. 2022). Интересно, что недавнее посмертное исследование в височной коре (BA21) пациентов с SZ показало снижение уровня мРНК Cav1.2 (CACNA1C) и Cav1.3 (CACNA1D) (Schmitt et al. 2022).
Induced pluripotent stem cell (IPSC) modelling


Моделирование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (IPSC) Последние достижения в технологии стволовых клеток, позволяющие теперь получать IPSC из крови, кожи или других соматических тканей и перепрограммировать их в типы клеток центральной нервной системы, обещают понимание функциональных клеточных механизмов развития, которые обеспечивают генетическую связь с повышенным риском SZ с беспрецедентным разрешением (Howes and Shatalina 2022). Например, несколько недавних исследований показали пагубное влияние делеций и аберрантной экспрессии гена NRXN1 на возбудимость нейронов и синаптическую функцию в из iPSC полученных нейронах (Flaherty et al. 2019; Pak et al. 2021; Avazzadeh et al. 2021). В случае с геном ZNF804 на основе нейронов, полученных с помощью IPSC, было обнаружено новое субклеточное распределение в соматодендритных компартментах и регуляторная функция этой молекулы в формировании нейритов и структуре дендритов у позвоночных (Deans et al. 2017). Другое исследование на основе IPSC-производных развивающихся интернейронов коры показало, что несколько локусов SZ GWAS сходятся на пути транспорта ионов, а нарушение одного из ченов пути приводит к аномальной арборизации (ветвления) во время развития (Liu et al. 2022). В том же исследовании наблюдалось, что в развивающихся глутаматергических нейронах, полученных из IPSC, локусы SZ GWAS сходятся на пути ионного транспорта, а нарушение одного из членов этого пути, CACNA1D, привело к изменению тока кальция в этих развивающихся клетках (Liu et al. 2022).
Такие клеточные модели также дали интересные подсказки для понимания роли классических хромосомных аберраций, которые, как известно, повышают риск развития шизофрении. В случае делеции 22q11.2 использование таких моделей позволило выявить транс-эффекты этой делеции в процессе дифференцировки нейронов с большим влиянием на гены, ранее идентифицированные в SZ GWAS, как, например, MEF2C (Myocyte-specific enhancer factor 2C) (Nehme et al. 2022). Аналогичный подход, основанный на делеции 15q13.3, выявил связанный с SZ генетический вариант потери функции в гене OTUD7A (OTU domain-containing protein 7A), картированный в этом регионе, который приводил к нарушению развития синапсов в IPSC-произведенных возбуждающих нейронах (Kozlova et al. 2022).
Environmental factors contributing to risk of SZ


Надежные данные свидетельствуют о том, что употребление каннабиса, воздействие стрессовых событий в детстве и во взрослом возрасте и акушерские осложнения в анамнезе являются хорошо воспроизводимыми факторами риска развития SZ (Belbasis et al. 2018). Однако эти факторы окружающей среды, играющие роль в пренатальный период и в подростковом возрасте, также были связаны с депрессией, тревогой, расстройством аутистического спектра и синдромом attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (Markham and Koenig 2011; Class et al. 2014). Второй триместр беременности и подростковый возраст являются особенно уязвимыми периодами развития мозга, очень чувствительными к стрессовым воздействиям окружающей среды (рис. 1). Несколько мета-анализов показали связь между родовыми и акушерскими осложнениями и SZ. Объединенное отношение шансов для воздействия OCs на последующее развитие SZ составило 2,0 (Geddes and Lawrie 1995). Акушерские осложнения включают кровотечение, преэклампсию, диабет, резус-несовместимость, асфиксию, атонию матки, а самый высокий риск связан с экстренным кесаревым сечением и срывом плаценты. Аномалии плода, оказывающие наибольшее влияние на риск SZ, - это низкий вес при рождении (ОК~3,2), маленькая окружность головы (ОР?~?1,6) и врожденные пороки развития (OR~2-2,5) (Waddington et al. 2008; Harper et al. 2015). SZ ассоциируется с низким гестационным возрастом при рождении с коэффициентом 3,2 (Hultman et al. 1999). Было установлено, что материнское кровотечение во время беременности связано с SZ с отношением шансов 3,5 (Hultman et al. 1999). Низкий вес при рождении является общим маркером нарушений внутриутробной среды (Fineberg et al. 2013). Другой мета-анализ выявил ассоциации между SZ и различными акушерскими осложнениями, использованием инкубатора, недоношенностью и преждевременным разрывом мембран (Geddes et al. 1999). Исследования лиц с высоким риском развития психоза, перешедших в SZ, показали, что у них наблюдается больше акушерских осложнений по сравнению с лицами, не перешедшими в SZ (Mittal et al. 2009). Общим фактором этих осложнений является перинатальная гипоксия (Zornberg et al. 2000), которая в животных моделях вызывает ассоциированные с SZ поведенческие дефициты в раннем взрослом возрасте, такие как дефицит преимпульсного торможения акустического ответа на испуг (Fendt et al. 2008). Недавний мета-анализ показал, что пациенты с SZ с акушерскими осложнениями имели худшие показатели вербальной и рабочей памяти, чем пациенты без акушерских осложнений (Amoretti et al. 2022).
Было показано, что материнский стресс в пренатальный период является фактором риска развития SZ (Markham and Koenig 2011). К таким факторам риска относится материнский психологический стресс, вызванный, например, нежелательностью беременности, пережитой войной или стихийным бедствием (Brown 2002; Spauwen et al. 2004). У детей матерей, переживших серьезные жизненные события, такие как война, SZ развивается чаще, чем ожидалось (van Os and Selten 1998). Известно, что пренатальный стресс влияет на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), которая является основной стрессовой нейроэндокринной системой организма, и обеспечивает защитные возможности плаценты (Weinstock 2008). Детская травма - это тяжелая форма стресса, которая влияет на ось HPA и делает людей более уязвимыми к развитию SZ (Popovic et al. 2019). В мета-анализе 18 исследований случай-контроль было показано, что неблагоприятный опыт в детстве значительно повышает риск развития SZ (Varese et al. 2012). В частности, была показана сильная связь между неблагоприятными факторами в детстве, включая травмы, и SZ с отношением шансов от 2 до 3 (Varese et al. 2012). Эпидемиологические исследования показывают, что ранний стресс в виде жестокого обращения и пренебрежения в детстве играет важную роль как фактор риска развития SZ (Bonoldi et al. 2013). У пациентов с SZ, хотя наиболее часто регистрируемым подтипом травмы было эмоциональное пренебрежение, также были повышены показатели физического насилия и физического пренебрежения (Larsson et al. 2013). Однако детская травма является фактором риска не только для SZ, но и для других психических расстройств, таких как аффективные расстройства и ADHD (Popovic et al. 2019).
Потенциальными факторами, связанными со стрессом, для SZ являются миграция и городская среда. Мета-анализ показал связь между городской средой и SZ (van Os et al. 2010). У людей, живущих в условиях более высокой степени урбанизации, риск развития SZ выше, чем у людей, живущих в сельской местности (Pedersen and Mortensen 2001). У здоровых испытуемых проживание в городе было связано с повышенной активностью миндалин головного мозга, тогда как городское воспитание влияло на переднюю поясную кору и реакцию на стресс (Lederbogen et al. 2011). Было показано, что у мигрантов первого и второго поколения, а также в группах меньшинств во всех культурах наблюдается усиление психотических симптомов (Rapoport et al. 2012) (37). Предполагается, что социальный статус, например, принадлежность к меньшинству или социальная изоляция, способствует развитию SZ (van Os et al. 2010). Кроме того, материнское недоедание связано с риском развития дефектов мозга и нервно-психических расстройств, включая SZ (Corte's-Albornoz et al. 2021). Периоды голода во время Второй мировой войны и в Китае удваивали риск развития SZ (Susser et al. 1996; Xu et al. 2009). Считается, что в патофизиологии заболевания играет роль недостаток витамина D, полиненасыщенных жирных кислот, фолиевой кислоты, холина и железа (Martinat et al. 2021; Freedman et al. 2021).
Инфекции во время беременности активируют материнскую иммунную систему и могут вызвать нейровоспаление мозга плода во время нервного развития. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что симптомы, связанные с SZ, могут быть вызваны вирусными инфекциями, например, гриппом А и цитомегаловирусом (Elgueta et al. 2022) или перинатальной индукцией нейровоспаления, например, поли-I:C, который имитирует антивирусные врожденные иммунные реакции (Ding et al. 2019). Тяжелое нейровоспаление во время беременности было связано с преждевременными родами, абортами и микроцефалией (Ganguli and Chavali 2021). У не-человекообразных приматов материнская иммунная активация вызывает когнитивную дисфункцию и дефицит роста мозга, характеризующийся дефицитом объема серого и белого вещества префронтальной области во взрослом возрасте (Vlasova et al. 2021). Будущие исследования должны изучить влияние инфекции SARS-CoV-2 в пренатальный период, поскольку последствия цитокиновой бури на развитие мозга неизвестны (Figueiredo et al. 2021). Действительно, ретроспективные исследования показали связь между SZ и временем рождения во время инфекционных эпидемий, вызванных гриппом, полиомиелитом, дифтерией и корью (Eyles 2021).
Impact of neurodevelopmental disturbances on brain connectivity in SZ


Одной из первых нейровизуализационных находок при SZ было увеличение желудочков мозга (Johnstone et al. 1976). Затем последовали исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ), продемонстрировавшие более тонкую потерю объема серого вещества, особенно в префронтальной коре, верхней височной извилине и cingulate коре (Qi et al. 2022). Мета-анализ исследований воксельной морфометрии и диффузионной тензорной томографии выявил широко распространенные изменения белого вещества, включая снижение фракционной анизотропии во фронто-темпорально-лимбических путях (Vitolo et al. 2017). Дисконнективность в лобно-темпоральных и лимбических областях была описана в исследованиях функциональной МРТ в состоянии покоя (Brandl et al. 2019). Одним из наиболее воспроизводимых результатов структурной МРТ при SZ является уменьшение объема гиппокампа с потерей объема во всех субрегионах (Haukvik et al. 2018). Нейронная сеть между префронтальной корой и гиппокампом имеет решающее значение для таких когнитивных областей, как рабочая память и вербальная память (Bоhner and Meyer-Lindenberg 2017; Vargas et al. 2018). Было показано, что такая сеть мозга нарушается при SZ, в основном из-за нарушений нервного развития (Bullmore et al. 1997; Peters et al. 2012). Исследования на животных моделях предоставили сходящиеся доказательства, поскольку перинатальное поражение гиппокампа вызвало дисфункцию префронтальной коры в раннем взрослом возрасте крыс, что привело к нарушению поведения, связанного с SZ, например, к снижению преимпульсного торможения акустического ответа на испуг (Lipska 2004). У подростков с высоким клиническим риском развития SZ, у тех, кто перешел в психоз, наблюдалось ускоренное уменьшение серого вещества в префронтальной коре и увеличение желудочков по сравнению с теми, кто не перешел в психоз, и здоровыми людьми (Cannon et al. 2015). Недавний мета-анализ подтвердил потерю объема серого вещества правой и левой верхней лобной извилины у лиц с высоким риском развития психоза (Ding et al. 2019). Более того, меньшая толщина коры головного мозга была отмечена в большой выборке лиц с клиническим высоким риском развития психоза (ENIGMA Clinical High Risk for Psychosis Working Group et al. 2021). Кроме того, у пациентов с подростковым началом SZ наблюдались аномалии белого вещества по сравнению со здоровым контролем, что указывает на патологию нервного развития (Seitz-Holland et al. 2022). В этот уязвимый период мозга префронтальная кора созревает в результате синаптической обрезки и миелинизации (Huttenlocher 1979; Huttenlocher and Dabholkar 1997; Gogtay et al. 2004). Соответственно, в посмертных исследованиях при SZ была обнаружена потеря синаптических элементов в префронтальной коре (Berdenis van Berlekom et al. 2020). Эта потеря микросвязей может сопровождаться дефицитом миелинизации, что приводит к нарушению макросвязей. В префронтальной коре и гиппокампальной субрегионе cornu ammonis 4 при SZ отмечается потеря олигодендроцитов, которые являются миелинизирующими клетками глии мозга (Hof et al. 2003; Schmitt et al. 2009; Falkai et al. 2016). Потеря олигодендроцитов гиппокампа была связана с уменьшением объемов в цепи нейронов Папеса, что указывает на нарушение связности (Falkai et al. 2020). С помощью нейровизуализации было показано, что факторы окружающей среды влияют на связность при SZ. Например, у пациентов с SZ детская травма была связана с нарушениями целостности белого вещества и функциональной связности в нейронных сетях (Cancel et al. 2019). На животных моделях было показано, что хронический стресс приводит к дегенерации нейронов гиппокампа и атрофии дендритов (Sapolsky et al. 1990; Watanabe et al. 1992). У пациентов с SZ и их братьев и сестер внутриутробная гипоксия предсказывала уменьшение объема серого вещества и увеличение объема спинномозговой жидкости, наиболее сильно в височной доле. У пациентов с SZ пренатальная гипоксия также коррелирует с увеличением желудочков (Cannon et al. 2002). Акушерские осложнения вызывают аномалии мозга - от уменьшения объема серого вещества и увеличения желудочков до уменьшения объема гиппокампа (Costas-Carrera et al. 2020). Уменьшение объема гиппокампа было зарегистрировано у пациентов с SZ и контрольной группы с акушерскими осложнениями (Haukvik et al. 2010). Асфиксия при рождении была связана с меньшим внутричерепным объемом и меньшей площадью поверхности коры в лобной, височной, инсулярной и теменной областях (Wortinger et al. 2020). У недоношенных детей перинатальное повреждение белого вещества основано на гипоксии и сопровождается нейровоспалением, снижением созревания олигодендроцитов и повреждением миелина (Motavaf and Piao 2021). Повышенная экспрессия генов, связанных с воспалением, и активация микроглии, резидентных иммунных защитников мозга, были обнаружены в посмертных исследованиях при SZ (van Kesteren et al. 2017). Предполагается, что в основе патофизиологии SZ лежит взаимосвязь между преждевременными родами, перинатальной гипоксией, дефицитом белого вещества с повреждением олигодендроцитов и активированной иммунной системой (Chew et al. 2013; Jenkins 2013). В этом контексте было показано, что материнская инфекция с иммунной активацией во время беременности нарушает развитие дендритных спинов и ухудшает синаптическую пластичность (Pekala et al. 2021). Снижение синаптической пластичности наряду с уменьшением дендритных шипов, снижением экспрессии синаптических генов и аномальной синаптической нейротрансмиссией отмечается при SZ, связано с нарушением связности (рис. 1) и приводит к когнитивным нарушениям (Wu et al. 2022). Нейровизуализационные исследования предоставили интересные доказательства взаимосвязи между генетическим риском SZ и структурой/функцией мозга, что приводит к поведенческим последствиям, часто наблюдаемым у пациентов с SZ. В ходе анализа большой когорты близнецов была проанализирована взаимосвязь между риском развития SZ, структурой мозга и когнитивными показателями (Toulopoulou et al. 2015). Это исследование показало, что по крайней мере часть генетического риска развития SZ связана с аномальным ранним развитием мозга, что в конечном итоге приводит к когнитивным нарушениям. Кроме того, недавний мета-анализ, основанный на данных родственников первой степени родства пациентов с SZ (следовательно, носителей генетического риска SZ), показал, что у этих людей наблюдаются изменения в кортикостриатно-таламических сетях, охватывающих дорсолатеральную префронтальную кору и височные области (Cattarinussi et al. 2022b). Однако пока не ясно, связаны ли аномалии мозга, связанные с нарушением нервного развития при SZ, только с изменениями объема или с аномальной связностью нейронных сетей. Молекулярно-генетические исследования пытались определить, вносят ли генетические варианты риска в генах с четкой ролью в нервном развитии вклад в аномалии мозга, наблюдаемые у пациентов с SZ. Исследования, в которых использовались глобальные полигенные показатели риска для SZ, показали значительную неоднородность результатов, с положительными или отрицательными корреляциями с толщиной коры в лобно-темпоральных областях (Cattarinussi et al. 2022a). Такой недостаток специфичности может быть связан с тем, что полигенные показатели риска суммируют генетический риск независимо от возможного времени его возникновения в период нервного развития/взросления. Несмотря на эти ограничения, некоторые исследования, основанные на детских когортах, выявили влияние полигенного риска SZ на большую толщину коры головного мозга, меньший объем белого вещества форникса и поясной (cingulate) извилины, большую площадь медиальной затылочной поверхности и меньшую площадь поверхности латеральной и медиальной височных областей (Fernandez-Cabello et al. 2022). Полигенные показатели риска, основанные только на генетических вариантах, связанных с нейральным развитием, до сих пор показывали неубедительные результаты в отношении изменений в структуре мозга у неклинических субъектов (Van der Auwera et al. 2017; Spalthoff et al. 2019). Однако одно из этих исследований выявило интересную ассоциацию гена TLE1 (Transducin-like enhancer protein 1) с увеличением толщины коры в верхней части левой височной извилины (Spalthoff et al. 2019). В других исследованиях анализировалось влияние конкретных генетических вариантов в генах с четкой ролью в нейральном развитии с использованием классического дизайна генов-кандидатов (Gurung and Prata 2015). Среди всех проанализированных генов два, по-видимому, оказывают большее влияние на связность мозга: CACNA1C и ZNF804A. Доказательства влияния на структуру/объем мозга генетических вариантов в CACNA1C слабые из-за отсутствия убедительного воспроизведения оригинальных результатов (Gurung and Prata 2015). Однако литература, касающаяся функциональных эффектов этого гена, более последовательна (Guardiola-Ripoll et al. 2022). Одним из наиболее воспроизводимых результатов является влияние генетических вариантов CACNA1C на связь между дорсолатеральной префронтальной корой и гиппокампом (Paulus et al. 2014). Примечательно, что очень похожий эффект наблюдался и для гена ZNF804A (Esslinger et al. 2009, 2011). CACNA1C также ассоциируется со снижением функциональной связи между правой дорсолатеральной префронтальной корой и правой верхней затылочной извилиной/кунеусом и передней поясной (cingulate) корой (Cosgrove et al. 2017), а также снижением активации левой нижней лобной извилины (Zhang et al. 2019). Что касается ZNF804A, многие исследования, основанные на парадигмах состояния покоя, показали, что генетические вариации этого гена влияют на положительную функциональную связь между левой прецентральной извилиной/нижней лобной извилиной и как левой нижней лобной извилиной, так и левой задней поясной извилиной (Tecel?o et al. 2018). Кроме того, нарушается функциональная связь между гиппокампом и дорсолатеральной префронтальной корой (Zhang et al. 2018). Этот ген также был связан со связью дорсолатеральной префронтальной коры с гиппокампом и префронтальной корой (Rasetti et al. 2011; Zhao et al. 2020; Yang et al. 2021). Наконец, недавнее исследование выявило эффект генетического взаимодействия между CACNA1C и ZNF804A, модулирующий активность вентральной хвостатой извилины медиально и в пределах левого полушария, верхней и нижней орбитофронтальной извилины, верхнего височного полюса и вентрально-передней инсулы во время выполнения задачи на рабочую память (Guardiola-Ripoll et al. 2022).
В этом контексте были проанализированы и другие гены, содержащие геномно-ассоциированные генетические варианты: TCF4 (транскрипционный фактор 4), ANK3 (анкирин-3) или NCAN (белок ядра нейрокана), среди прочих (Gurung and Prata 2015). Однако доказательства влияния этих генов на изменения связанности, имеющие нейроразвивающее происхождение, менее убедительны. Даже для CACNA1C и ZNF804A, хотя результаты более убедительны, остается открытым вопрос, имеет ли их влияние на вышеупомянутые параметры связности нейроразвивающих компонент или включает регуляцию нейронной сети во взрослом мозге (или и то, и другое).
Interplay between genetic and environmental factors in SZ


Несмотря на убедительные доказательства вклада генетических и средовых факторов на риск развития SZ, их взаимодействие в рамках нейрального развития еще не изучено. Предполагается, что взаимодействие генов и среды (G x E) играет центральную роль в дифференциальном риске развития SZ (van Os et al. 2008). Согласно этой модели, индивидуальный генетический фон модулирует чувствительность к факторам окружающей среды. Несколько исследований показали, что процессы G x E важны при воздействии инфекций, употреблении каннабиса, психосоциального стресса или неблагоприятных факторов в детстве (Wahbeh and Avramopoulos 2021). Однако современные данные свидетельствуют о том, что G х E может быть не единственным процессом, имеющим отношение к риску развития SZ. Другие модели, такие как корреляция G х E (Warrier et al. 2021) или даже чисто аддитивные модели без взаимодействия (Pignon et al. 2022), также могут определять влияние детской травмы или других источников психосоциального стресса на риск развития SZ.
Conclusion


В совокупности результаты, полученные с помощью генетических и экологических факторов, подчеркивают роль синаптической дисфункции и нарушения миелинизации в патофизиологии SZ. Синаптическая пластичность является ключевым биологическим процессом не только во взрослом мозге, но и на стадиях развития центральной нервной системы, во время создания и консолидации нейронных сетей (Forsyth and Lewis 2017). Здесь мы показываем, что по крайней мере часть генетического и экологического риска развития SZ способствует аномалиям нервного развития, которые могут привести к уязвимости синаптических сетей и нарушению миелинизации во взрослом мозге. Впоследствии генетический риск развития SZ может также способствовать активным процессам, препятствующим синаптической пластичности во взрослом мозге. Имеющиеся данные подтверждают такую двойную роль генетического риска SZ на протяжении всего развития мозга и в подростковом возрасте. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять i) время протекания различных сложных биологических процессов и ii) взаимодействие генетических и экологических факторов во время этих процессов. В данном случае недавние революционные достижения в области методологии стволовых клеток могут проложить путь к выявлению конкретных механизмов нейрального развития, которые повышают риск развития SZ.