Рассеянный склероз (MS) - изнурительное заболевание, при котором иммунная система пациента атакует миелиновую оболочку нервных клеток, вызывая воспаление и нарушая связь с мозгом и обратно. Есть данные, что миелоидные клетки, компоненты врожденной иммунной системы, способствуют возникновению, прогрессированию и ремиссии MS.¹ Однако ученым не хватало методов, позволяющих отслеживать миелоидные клетки, когда они превращаются из друга во врага и начинают более разрушительный иммунный ответ.

Чтобы восполнить этот пробел, исследователи под руководством Michelle Jamesс, радиохимика и нейрофармаколога из Стэнфордского университета, разработали новый ПЭТ-трекер, который нацелен на триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 1 (TREM1). Они показали, что ПЭТ-изображение TREM1 in vivo позволяет выявить заболевание на ранней стадии и контролировать лечение в мышиной модели MS.² Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Translational Medicine, утверждают, что TREM1 является ранним маркером дезадаптивных врожденных иммунных реакций, и подчеркивают потенциальную возможность использования этого биомаркера для мониторинга прогрессирования заболевания и ответа на лечение у пациентов с этим заболеванием. Четкость изображений была просто потрясающей. Для ПЭТ-изображений это большая редкость - видеть такие четкие изображения, где даже не требуется количественная оценка, чтобы понять, что происходит" Aisling Chaney, Washington University.

"У нас есть возможность осветить место воспаления во всем теле и мозге в контексте MS", - говорит Джеймс, чья работа сосредоточена на разработке визуализирующих агентов для визуализации нейроиммунных взаимодействий. "Мы никогда раньше не могли сделать это с такой четкостью".

Первоначально James не занималась изучением TREM1. Мембранный рецептор привлек ее внимание, когда она просматривала набор транскриптомных данных своей коллеги Katrin Andreasson, невролога из Стэнфордского университета и соавтора исследования. Пара заметила, что экспрессия TREM1 повышалась только тогда, когда возникал более опасный иммунный ответ. Мы подумали: "Это может стать отличным биомаркером, который подскажет нам, когда с врожденной иммунной системой происходит что-то очень плохое в контексте заболеваний", - вспоминает Джеймс.

Чтобы проверить эту идею, исследователи сосредоточились на MS и использовали модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на мышах, которая воспроизводит важные аспекты заболевания, такие как мышечная слабость и изменения врожденного иммунного ответа. Они разработали ПЭТ-трассировку с помощью радиолабильного антитела против TREM1 для специфического отслеживания TREM1+ клеток и использовали ПЭТ-сканер для мониторинга перемещения миелоидных клеток по организму животного по мере прогрессирования заболевания.

TREM1 избирательно экспрессировался на периферических миелоидных клетках в мышиной модели EAE, и исследователи наблюдали инфильтрацию центральной нервной системы TREM1+-клетками даже на ранних стадиях заболевания, когда у мышей еще было мало признаков потери мышечной функции. "Четкость изображений была просто потрясающей. Для ПЭТ-визуализации это большая редкость - видеть такие четкие изображения, где даже не требуется количественная оценка, чтобы понять, что происходит", - говорит Aisling Chaney, биолог-нейровизуализатор из Вашингтонского университета и соавтор исследования.

На изображении представлены снимки ПЭТ-сканера двух мышей. Изображение животного слева имеет преимущественно голубой цвет, что свидетельствует о низком уровне обнаружения радиоактивного трассера. Мышь справа демонстрирует более высокий уровень обнаружения радиоактивного вещества, о чем свидетельствуют красные и желтые пятна по всему телу.

ПЭТ-изображение TREM1 позволяет обнаружить инфильтрирующие провоспалительные миелоидные клетки на ранней стадии заболевания в мышиной модели рассеянного склероза. ЛАБОРАТОРИЯ ДЖЕЙМСА, СТЭНФОРДСКИЙ УНИВЕMSИТЕТ

Команда также обнаружила, что ПЭТ-сигнал TREM1 демонстрирует более высокую чувствительность в обнаружении инфильтрации миелоидными клетками центральной нервной системы мышей EAE, чем существующий золотой стандарт ПЭТ-трассировки, который широко используется для обнаружения нейровоспаления in vivo.

Учитывая специфичность TREM1 для отслеживания вредных врожденных иммунных реакций, команда исследователей выяснила, можно ли использовать его для индикации терапевтического ответа. Они лечили мышей, вызвавших EAE, препаратом Siponimod и обнаружили снижение сигнала TREM1 на ПЭТ у мышей, получавших препарат. По словам Chaney, эти результаты показывают, что TREM1 может быть использован в качестве инструмента для скрининга различных видов терапии, даже тех, которые не направлены непосредственно на миелоидные клетки.

Использование нокаутных животных TREM1 в качестве контроля в экспериментах по визуализации также выявило биологическую роль TREM1, пояснил Chaney. "У нокаутных TREM1-животных, у которых мы вызывали EAE, 50 процентов просто не заболели или заболели не в тот момент, когда мы наблюдали за животными дикого типа", - сказала она. Команда подтвердила эти наблюдения, фармакологически блокировав TREM1 с помощью LP17, пептидного рецептора-приманки, который, как известно, ослабляет сигналы TREM1, и наблюдала уменьшение тяжести заболевания у мышей с EAE, что указывает на терапевтический потенциал воздействия на TREM1.

"У нас есть возможность осветить место воспаления во всем теле и мозге в контексте MS", - говорит Джеймс, чья работа сосредоточена на разработке визуализирующих агентов для визуализации нейроиммунных взаимодействий. "Мы никогда раньше не могли сделать это с такой точностью".

Чтобы установить клиническую значимость TREM1, исследователи изучили образцы биопсии мозга двух пациентов с MS и проверили наличие TREM1+ клеток. Поскольку наибольшую пользу пациентам принесет выявление и диагностика MS на ранних стадиях, команда искала образцы, не требующие лечения и находящиеся на ранних стадиях, которые не так просто получить, объясняет Джеймс. Команда обнаружила большое количество TREM1+ иммунных клеток в поражениях мозга при MS по сравнению с образцами без MS, что указывает на возможность использования TREM1 для мониторинга прогрессирования заболевания у людей.

Сочетание нескольких методов усилило выводы исследователей, отметил Daniele de Paula Faria, исследователь молекулярной визуализации из Унивеhcитета Сан-Паулу, который не принимал участия в исследовании. "Это полноценное исследование с многообещающими результатами", - добавила она.

Джеймс и Чейни планируют продолжить изучение роли TREM1 в неврологических расстройствах. "Раньше TREM1 не изучался при многих неврологических заболеваниях", - говорит Чейни. "Это открывает целую область периферических иммунных клеток и их влияния на нейродегенеративные заболевания".

Mishra MK, Yong VW. Myeloid cells - targets of medication in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2016;12(9):539-551.

Chaney AM, et al. PET imaging of TREM1 identifies CNS-infiltrating myeloid cells in a mouse model of multiple sclerosis. Sci Transl Med. 2023;15(702):eabm6267.