Ползователи:
СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ



Роль нарушений костного мозга

The Roles of Acute and Chronic Marrow Dysfunctions in the Aetiology of Anaemia in Sickle Cell Disease: Pathogenesis and Management.
Ahmed G. S, Ibrahim A. U.
February 2024 Orient Journal of Medicine 36(3-4)

Background: Majority of the literature regarding the pathophysiology of anaemia in sickle cell disease (SCD) is focused on intravascular and extravascular red cell haemolysis with relatively little reference to reduced red cell production due to a myriad of marrow dysfunctions. Objectives: The aim of this overview is thus to present a comprehensive but concise narrative review of the aetiopathogenesis and management of anaemia due to acute and chronic marrow dysfunctions in patients with SCD. Methodology: Online literature search was conducted using search terms relevant to anaemia due to acute or chronic marrow dysfunctions in patients with SCD. Only articles that examined aetiopathogenesis and/or management of marrow dysfunction vis-a-vis anaemia in SCD were selected. Results: Literature search revealed that in addition to ineffective erythropoiesis, SCD patients also suffer from both benign and malignant forms of acute and chronic marrow dysfunctions. Marrow dysfunctions in SCD arise from separate or combined effects of marrow ischemia, deficiencies of micronutrients, renal insufficiency, infection of marrow precursors, haemophagocytic syndrome and myelosuppressive, dysplastic, and oncogenic effects of chemotherapy, gene therapy, and stem cell transplant. Conclusion: Marrow dysfunction is an important cause of anaemia in SCD. While transfusion support provides general short-term management, blood and marrow analyses are often necessary for accurate aetiological diagnosis. The Long-term and definitive management of marrow dysfunctions in SCD is determined by the aetiology, and it ranges from haematinics, antimicrobials, immune modulation, differentiation therapy, chemotherapy, dialysis, and/or erythropoietin supplements.
Гемоглобин-S (HbS) - это генетический H-вариант гемоглобиновой цепи, который произошел от гемоглобина-A (HbA) в результате точечной мутации, вызвавшей переход основания GAG в GTG в кодоне №6 гена гемоглобина1,2, расположенного на хромосоме 11. Переход основания GAG в GTG привел к замене глутаминовой кислоты (полярной аминокислоты) на валин (нейтральную аминокислоту) в позиции 6 гена 1,2 β-глобиновой цепи (βGlu6Val). Благодаря этой замене HbS обладает меньшим анионным потенциалом, меньшей электрофоретической подвижностью и меньшей растворимостью в дезоксигенате, что приводит к полимеризации и (sickling) выработке серповидноклеточных эритроцитов 1,2. Распространенность гена серповидной анемии в странах тропической Африки достигает 25-30%. Высокая распространенность объясняется тем, что серповидно-клеточный признак (SCT) 3 защищает от тяжелой малярии и обеспечивает преимущество в выживании благодаря естественному отбору, сбалансированному полиморфизму5, а также иммунологическим и биохимическим защитным механизмам против инфекции 6. Существует по меньшей мере пять различных гаплотипов мутации гена sickle β, которые различаются по уровню гемоглобина-F (HbF) и тяжести заболевания. Арабо-азиатский и сенегальский гаплотипы ассоциируются с относительно более высоким уровнем HbF и более легкой формой SCD, в то время как бенинский, банту и камерунский гаплотипы ассоциируются с относительно более низким уровнем HbF и более тяжелой формой SCD. Эритроциты людей с SCT имеют фенотип HbAS, то есть содержат как HbS (20-40%), так и HbA 8 (60-80%). Относительное преобладание HbA в эритроцитах SCT предотвращает серповидность и излишний гемолиз в физиологических условиях 8. Следовательно, эритроциты SCT имеют нормальную продолжительность жизни, а носители SCT - нормальную прогнозируемую продолжительность жизни9. Таким образом, ген HbS является генетически рецессивным, а SCT протекает практически бессимптомно и не сопровождается значительными повреждениями органов, за исключением редких случаев некроза почечных сосочков, инфаркта селезенки на большой высоте10 или некроза костного мозга и болей в костях при воздействии некоторых гемопоэтических факторов роста. Однако SCD, возникающая в результате гомозиготного наследования гена HbS или двойной гетерозиготности гена HbS с другим геном гемоглобинопатии (например, 1HbSC, HbSD, HbSE, HbSO и HbS?thal), связана со значительной заболеваемостью, смертностью и снижением продолжительности жизни12,13 . В патофизиологии SCD доминирует серповидность эритроцитов, которая является патогномоничным признаком заболевания12. Таким образом, эритроциты пациентов с SCD проходят через повторяющиеся циклы деоксигенации (в тканях) и реоксигенации (в легких). Эта последовательность событий создает динамический сценарий серповидных и несерповидных клеток до тех пор, пока мембрана эритроцитов не получит значительное повреждение, что в конечном итоге приводит к образованию и накоплению необратимо серповидных клеток, которые приводят к рецидивирующей микрососудистой обструкции и тканевым инфарктам. Таким образом, клиническое течение SCD характеризуется безболезненными периодами относительного благополучия, называемыми "стабильным состоянием", которые периодически прерываются болезненными периодами вазоокклюзивных инфарктов и некрозов тканей 12, называемыми "вазоокклюзивным кризом" (VOC). Клинический переход от стабильного состояния к VOC обусловлен некрозом тканей, возникающим в результате полимеризации дезоксигенации HbS и серповидноклеточности эритроцитов, и обычно провоцируется несколькими факторами, которые варьируют от физиологических (например, менструация) до патологических (например, инфекции), с одной стороны, и от психологических (например, эмоциональный стресс) до физиологических (например, сильная жара 12), с другой стороны.
Более того, необратимо серповидные клетки неизменно и преждевременно подвергаются гемолизу, поскольку они хрупкие, а также экспрессируют высокие уровни мембран-ассоциированных старческих неоантигенов, которые запускают фагоцитоз эритроцитов14. Следовательно, продолжительность жизни эритроцитов при SCD сокращается до 20 дней, что не может быть адекватно компенсировано даже максимальной скоростью гиперплазии эритроидных клеток и эритропоэза в нормальном костном мозге. Таким образом, у каждого пациента с SCD сохраняется определенная степень клинически переносимого хронического стабильного гемолиза и анемии, которая может усугубляться хроническими или острыми гипергемолитическими состояниями, обусловленными различными наследственными и приобретенными сопутствующими гемолитическими заболеваниями
Большинство исследований по патофизиологии анемии при SCD посвящено гемолизу, при этом относительно мало внимания уделяется этиологическим факторам, которые часто приводят к снижению продукции красных клеток из-за множества дисфункций костного мозга. Дисфункции костного мозга часто усугубляют устойчивую гемолитическую анемию, увеличивают потребность в переливании крови, снижают работоспособность и ухудшают самочувствие пациентов с SCD 18. Таким образом, необходимо понять клинико-патологическую роль дисфункции костного мозга в возникновении анемии при SCD. Поэтому цель данного обзора - представить всеобъемлющий, но краткий обзор этиопатогенеза и лечения анемии, обусловленной острой и хронической дисфункцией костного мозга у пациентов с SCD.
Поиск литературы проводился с использованием Pub Med, Medline, Bing, Google Scholar и других поисковых системах. Всего было отобрано 167 релевантных публикаций. Литература показала, что помимо неэффективного эритропоэза у пациентов с SCD наблюдаются как доброкачественные, так и злокачественные формы острых и хронических дисфункций костного мозга, обусловленные отдельными или комбинированными эффектами ишемии костного мозга, дефицита микроэлементов, почечной недостаточности, инфицирования предшественников костного мозга, гемофагоцитарного синдрома, лекарственно-индуцированной миелосупрессии и дисплазии, а также диспластических и злокачественных нарушений костного мозга, связанных с химиотерапией, генной терапией и трансплантацией стволовых клеток. Патогенез и лечение вышеупомянутых этиологических факторов дисфункции костного мозга у пациентов с SCD представлены в таблице 1 и раскрыты в разделе "Обсуждение".
DISCUSSION


Существует по меньшей мере семь патофизиологически различных категорий заболеваний, которые могут вызывать острую или хроническую дисфункцию костного мозга у пациентов с SCD, как описано ниже.

  • 1. Неэффективный эритропоэз.

    • Гиперпластическая и относительно гипоксическая среда костного мозга при SCD не является благоприятной для HbS-содержащих эритробластов. Поэтому HbS в развивающихся эритробластах пациентов с SCD полимеризуется и запускает интрамедуллярную апоптотическую гибель значительной части эритробластов, начиная с 18-полихроматической стадии, что приводит к неэффективному эритропоэзу. Однако степень неэффективного эритропоэза ниже у больных SCD с высоким уровнем HbF-продуцирующих гаплотипов, наследственной персистенцией HbF и у пациентов, принимающих гидроксимочевину, поскольку их эритробласты имеют более высокий уровень HbF (Таблица 1), which inhibits intra-cytoplasmic polymerization of HbS and confusing intramedullary survival advantage 19 upon the developing erythroblasts.
  • 2. Ischaemic bone marrow dysfunction

    • Повторяющиеся, случвйные и широко распространенные, но дискретные vaso-occlusive инфаркты костей являются характерными для данной болезни SCD. Такие дискретные костные инфаркты ответственны за характерный генерализованный болевой криз в костях, называемый вазо-окклюзивным кризом (VOC), который не связан с панцитопенией. Иногда инфаркты костей могут быть более распространенными, сливающимися и обширными - такая ситуация называется обширным некрозом костного мозга (EBMN), который сопровождается и болью, и панцитопенией 20 . Гистологическая картина EBMN характеризуется обширным некрозом кроветворной ткани и медуллярной стромы на больших участках костного мозга с сохранением кортикальной кости 20 . EBMN - относительно редкое клиническое явление с многочисленными этиологиями 20 . Злокачественные новообразования были выявлены в качестве причины EBMN примерно в 90 % случаев, в то время как остальные случаи были связаны с не-злокачественными причинами, включая гемоглобинопатии, инфекции, наркотики, нервную анорексию, гемолитико-уремический синдром, антифолипидный синдром, а также диссеминированную интраваскулярную коагулопатию 20 . Серповидно-клеточная болезнь, в частности, была признана причиной EBMN примерно в 2-3 % зарегистрированных случаев. Фактически, первый случай EBMN был описан при аутопсии пациента с SCD, о чем сообщили Wade и Stevenson в 1941 году21. После этого было описано несколько случаев и серий случаев EBMN у пациентов с SCD22-33. Патофизиология EBMN не вполне определена, но предполагается, что окклюзия микроциркуляции костного мозга серповидными эритроцитами является инициирующим фактором у пациентов с SCD22-33. У больных SCD с EBMN обычно наблюдаются лихорадка, боли в костях, усталость и сильная тошнота с лейкоэритроцитарными проявлениями в периферической крови22-33. Кроме того, EBMN ассоциируется с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и мочевой кислоты в сыворотке крови, а биопсия костного мозга выявляет обширный некроз гемопоэтической ткани и медуллярной стромы с сохранением кортикальной кости. Риск EBMN при SCD повышают сопутствующие инфекции 29,32,33, а также проживание на большой высоте над уровнем моря. Поскольку панцитопения является важным гематологическим коррелятом EBMN, пациенты с EBMN при SCD, у которых наблюдается значительная тромбоцитопения, могут клинически имитировать тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру32, поэтому для точной диагностики EBMN при SCD необходимо соблюдать высокий индекс подозрительности. Помимо панцитопении, EBMN повышает риск отслойки костномозгового жира и эмболии при SCD, причем этот риск парадоксальным образом выше при более легких типах SCD (без HbSS), чем при тяжелых типах SCD29 (HbSS). Таким образом, помимо обезболивания, лечение EBMN при SCD требует поддерживающего переливания эритроцитов и других соответствующих препаратов крови для пациентов с панцитопенией; антимикробных препаратов для случаев, связанных с инфекциями; а также кислородной терапии, антикоагуляции и замены эритроцитов для случаев, осложненных эмболией костномозгового жира, дыхательной недостаточностью и десатурацией, что клинически неотличимо от острого грудного синдрома22-33.
  • 3. Nutritional bone marrow dysfunction: micronutrient deficiencies

    Существуют две категории дисфункций костного мозга, вызванных дефицитом питательных веществ, которые могут усугублять микронормобластный эритропоэз, как описано ниже.


  • 3a. Megaloblastic bone marrow dysfunction: me galo blast ic cris is, fol ate, vi tami n B 12 deficiencie

    • Большинство пациентов с SCD рождаются и проживают в бедных странах тропической Африки, где высокая распространенность недостаточности питания (фрукты, овощи, птица и молочные продукты) часто является причиной34 Так, предыдущее исследование изменений костного мозга у африканских пациентов с SCD, у которых наблюдался анемический криз, показало мегалобластический эритропоэз примерно у 25 % испытуемых, что позволило предположить дефицит фолатов 36 или витамина В12. По аналогии с другими наследственными гемолитическими анемиями, SCD связана с ускоренным эритропоэзом, что приводит к повышенному использованию и потребности в фолатах, которые (если они не удовлетворяются) могут вызвать анемический криз из-за мегалобластического эритропоэза (часто называемого мегалобластическим кризом37), как это было ранее зарегистрировано при SCD. Дефицит фолатов приводит к повышению уровня гомоцистеина 38,39. Высокая концентрация гомоцистеина в плазме крови является общепризнанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, венозный тромбоз и артериосклероз у лиц с дефицитом фолатов в целом 38,39. Более конкретно, дефицит фолатов нежелателен у пациентов с SCD, поскольку он не только усугубляет анемию, но и может замедлять эпителизацию и заживление язв на ногах40, замедлять рост и повышать риск развития VOC38 через гомоцистеин-индуцированное повреждение эндотелия39. Более того, дефицит фолатов может привести к плохому росту и развитию плода у беременных пациенток с SCD, поэтому прием фолиевой кислоты особенно важен в период закрытия нервной трубки, который приходится на первые четыре недели беременности. С тех пор добавление фолиевой кислоты вошло в стандарты лечения SCD даже в развитых странах. Информация о распространенности дефицита фолатов и пользе или вреде регулярного приема фолиевой кислоты у пациентов с SCD недостаточна. Однако очевидно, что глобальный риск дефицита фолиевой кислоты у пациентов с SCD неравномерно распределен по регионам мира. Например, несмотря на рутинное назначение фолиевой кислоты, у пациентов с SCD в странах с низким уровнем ресурсов, таких как Нигерия в Африке, отмечается высокая распространенность дефицита фолатов, затрагивающего более одной трети пациентов43,44, что объясняется несоблюдением регулярного приема фолиевой кислоты (из-за незнания или недоступности); и во всех таких случаях дефицит фолатов был значительно связан с более низким гематокритом43,44. Следовательно, пациентов с дефицитом фолатов, страдающих SCD, в таких условиях следует консультировать о необходимости соблюдения предписанных добавок фолиевой кислоты, чтобы предотвратить негативные последствия фолатного дефицита. В отличие от них, пациенты с SCD, проживающие в странах с высоким уровнем ресурсов, таких как Канада в Северной Америке (где широко распространено обогащение продуктов питания мультивитаминами), по имеющимся данным, не имеют дефицита фолатов. Очевидно, что добавление фолиевой кислоты таким пациентам было бы равносильно чрезмерному и ненужному приему фолиевой кислоты, которая, как было показано, вызывает нежелательное накопление потенциально вредной неметаболизированной фолиевой кислоты (UMFA) 45. Поэтому разумно освободить пациентов с SCD, не страдающих дефицитом фолиевой кислоты, от ее приема, чтобы предотвратить потенциальные негативные последствия высокого уровня UMFA, такие как ухудшение иммунитета и высокий риск развития рака (подробнее о фолиевой кислоте и канцерогенезе - в последующих разделах). Таким образом, прием фолиевой кислоты при SCD должен быть индивидуализирован и назначаться только пациентам с дефицитом; даже в этом случае пациенты с дефицитом фолатов, регулярно принимающие добавки фолиевой кислоты, должны периодически обследоваться на предмет накопления UMFA, что должно послужить поводом для осторожного снижения дозы или отмены препарата. Помимо дефицита фолатов, предыдущие исследования показали, что дефицит витамина В12 (вследствие пернициозной анемии или плохого питания) не является редкостью при SCD, особенно среди взрослых пациентов, у которых он может усугублять устойчивую анемию 46-48. Однако диагностика дефицита витамина В12 при SCD требует высокого индекса подозрительности, поскольку он может быть замаскирован одновременным приемом фолиевой кислоты, что также усугубляет нейропсихиатрические манифестации дефицита витамина В12 46-48. По этой причине перед назначением фолиевой кислоты больным SCD с мегалобластическим анемическим кризом необходимо исключить дефицит витамина В12.


  • 3 b . M ic ro normoblastic bone marrow dysfunction: iron deficiency

    Как упоминалось ранее, большинство пациентов с SCD 34 проживают в бедных тропических африканских странах, где высока распространенность алиментарной недостаточности животного белка и инфекционных причин iron deficiency (ID) 35,49-51. В связи с этим предыдущее исследование изменений костного мозга у африканских пациентов с SCD с анемическим кризом продемонстрировало микронормобластный эритропоэз со снижением или отсутствием окрашиваемого железа у значительной части пациентов, что свидетельствует о высокой распространенности пищевого дефицита железа среди исследуемой когорты36. По вышеупомянутым причинам распространенность ID среди пациентов с SCD, проживающих в тропиках и в условиях низких ресурсов, должна быть ожидаемо высокой. Но поскольку SCD ассоциируется с рецидивирующей или хронической трансфузией, распространенность ID среди пациентов с SCD даже в странах с низкими ресурсами в целом ниже ожидаемой, затрагивая лишь незначительную часть (0-13,3%) исследуемых когорт, в то время как большая часть (более 80%) пациентов имела либо нормальный статус железа, либо трансфузионно-ассоциированную перегрузку железом 52-55. Таким образом, существует отрицательная корреляция между частотой переливания крови и ID, так как подавляющее большинство пациентов с дефицитом железа при SCD относились к категории не получавших трансфузии и редко получавших переливания крови52-55. Помимо частоты переливания крови, на распространенность ID при SCD также влияют региональные, диетические и гендерные факторы. Например, с точки зрения региона и диеты, предыдущие сообщения указывали на то, что распространенность ID среди пациентов с SCD в целом выше в Индии (4,5-67,7%)56,57,58, что объясняется вегетарианской диетой в этом регионе. С гендерной точки зрения, у пациенток с SCD в репродуктивном возрасте распространенность ID была особенно высокой (6,67-83,33%), как показал систематический обзор исследований, проведенных среди различных международных когорт беременных пациенток с SCD 59, что соответствует кумулятивному эффекту менструальной кровопотери и передачи железа от матери к плоду, особенно среди многорожавших женщин. Дефицит железа связан со снижением показателей эритроцитов, включая MCHC, который является сильным фактором, определяющим полимеризацию HbS, серповидность эритроцитов, гемолиз и болевой криз60,61. Так, сообщалось, что экспериментально вызванный дефицит железа привел к значительному снижению серповидности эритроцитов, гемолиза и количества VOC у ограниченного числа пациентов с SCD62, но профиль риск-польза вызванного дефицита железа при SCD не был широко оценен. Таким образом, дефицит железа не следует ни вызывать, ни игнорировать у пациентов с SCD, поскольку он не только усугубляет анемию, но и может ухудшать иммунные дисфункции 63 64, снижать когнитивные способности и замедлять заживление кожных ран, что особенно важно для пациентов с SCD, среди которых язвы на ногах не редкость, особенно среди пациентов с склонными к гипергемолитической васкулопатии фенотипами66,67. Достаточно сказать, что нормальный баланс железа критически важен при SCD с язвами на ногах, поскольку как дефицит железа, так и перегрузка могут независимо друг от друга ухудшать заживление ран65, что обусловливает необходимость разумного использования трансфузии при лечении SCD. Поэтому стандартом лечения ID при SCD должно быть назначение добавок железа с целью восполнения запасов железа, что позволит одновременно повысить гематокрит до уровня, предшествующего дефициту, смягчить иммунную дисфункцию, улучшить когнитивные способности и сохранить здоровье и целостность кожных покровов. Кроме того, пациенты с SCD, проживающие в тропиках, должны регулярно проходить обследование и лечение на предмет эндемических паразитарных инфекций, таких как кишечные и мочевые паразиты, которые в значительной степени ассоциированы с ID.50,51,68,69
  • 4. Infective bone marrow dysfunction
    При SCD существует два типа инфекционной дисфункции костного мозга: апластическая и гемофагоцитарная, как описано ниже.

  • 4a.Aplastic bone marrow dysfunction: parvovirus B19 and aplastic crisis

    Парвовирус В19 (PVB19) - единственный представитель семейства Parvoviridae, который в настоящее время известен как патогенный для человека70. Вирус передается респираторно-капельным путем и относится к роду Erythrovirus70,71 из-за своего тропизма к эритроидным клеткам. Это ДНК-вирус, рецепторы которого в изобилии присутствуют на эритроидных клетках костного мозга человека70, 71. Инфицированные эритроидные клетки вызывают патологическое увеличение размеров клеток в сочетании с интенсивной цитоплазматической базофилией, вакуолями и кровоизлияниями, за которыми следует гибель клеток и острая остановка эритропоэза72. Хотя PVB19 часто приобретается как респираторная инфекция, он также может передаваться трансфузионным путем из-за своего тропизма к эритроидным клеткам. Инкубационный период вируса у пациентов с SCD 74,75 варьирует от 9 до 17 дней. Продромальные симптомы после инфицирования включают лихорадку и ломоту в теле в сочетании с легкими респираторными и желудочно-кишечными симптомами74,75, которые могут продолжаться в течение 6-8 дней. Апластический криз у больных SCD, инфицированных PVB19, характеризуется снижением гематокрита и тяжелой ретикулоцитопенией, которая следует за конституциональными продромальными симптомами 74,75. Как правило, лейкоциты и тромбоциты не поражаются, но иногда у пациентов, инфицированных PVB19, наблюдаются легкая лейкопения, тромбоцитопения, атипичные лимфоциты и эозинофилия 74,75. Респираторный путь передачи PVB19 объясняет периодически наблюдаемое скопление пациентов и эпидемический характер апластического криза у пациентов с SCD. Хотя апластический криз является основной причиной тяжелой анемии у PVB19-инфицированных пациентов с SCD, следует отметить, что PVB19 может иногда усугублять анемию при апластических формах SCD, вызывая гиперспленизм (у детей младшего возраста в возрастной группе до аутоспленэктомии) и/или обширный миелонекроз78. Кроме того, на риск и тяжесть инфекции PVB19 при SCD также влияет состояние питания. В предыдущих исследованиях сообщалось, что недостаточное питание часто встречается у пациентов с SCD и обусловлено низким социально-экономическим положением и недостаточным доступом к микронутриентам, включая витамины79-81. Последствия множественного дефицита витаминов нежелательны, так как витамины укрепляют иммунную функцию, а низкий уровень витаминов связан с плохим исходом заболевания в контексте нескольких инфекционных заболеваний, включая респираторные вирусные инфекции82. В недавнем исследовании были описаны данные о плохом иммунном ответе и исходе заболевания у детей с SCD с дефицитом витаминов A и D, госпитализированных с апластическим кризом PVB19, что позволяет предположить, что диета, обогащенная витаминами, у детей с SCD может служить профилактикой против PVB19 инфекции83. Более того, витаминизированная диета также уменьшит тяжесть заболевания и осложнения при установленной PVB19-инфекции 83. Диагностика PVB19 у пациентов с апластическим кризом может быть проведена с помощью серологических тестов на антивирусные IgM на основе ELISA, выявления ДНК с помощью ПЦР и/или электронно-микроскопической визуализации вируса в тканях и крови74,75. Лечение апластического криза PVB19 при SCD в основном основано на поддерживающих переливаниях эритроцитов до тех пор, пока пациент не оправится от инфекции74,75. Однако пациентам с тяжелыми нарушениями иммунитета можно назначать внутривенный иммуноглобулин, полученный от доноров, как хороший источник нейтрализующих PVB19 антител, поскольку большинство взрослых доноров уже подвергались воздействию вируса и имеют высокий уровень анти-PVB19 антител74,75.

  • 4b. Haemophagocytic bone marrow dysfunction: infection-triggered haemophagocytic syndrome

    Гемофагоцитарный лимфо-гистиоцитоз (HLH), проявляющийся как гемофагоцитарный синдром, характеризуется лихорадкой, гипервоспалением, дисфункцией многих органов, гепато-спленомегалией, гиперферритинемией, гипертриглицеридемией, чрезмерным интрамедуллярным гемофагоцитарным разрушением эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных гемопоэтических предшественников в костном мозге и опасной для жизни периферической панцитопенией84,85. HLH может быть первичным (наследственным) или вторичным. Первичный HLH обычно наблюдается в младенчестве и связан с мутациями, влияющими на функции цитотоксических Т-клеток или рецепторов инфламмасом86,87. Вторичный HLH чаще встречается у детей старшего возраста и взрослых и часто провоцируется инфекциями, гематологическим озлокачествлением, аутоиммунными заболеваниями или лекарствами88. Наиболее распространенной формой вторичного HLH является инфекционно-ассоциированный HLH89,90. Спектр инфекционных факторов, вызывающих HLH, включает широкий спектр бактерий, вирусов, паразитов и грибков, и все они нередко встречаются у пациентов с SCD в результате иммуносупрессии.92
    Однако сообщалось, что даже неинфекционные причины, такие как VOC 93 и переливание крови, вызывали HLH у пациентов с SCD, но большинство случаев HLH, о которых сообщалось в литературе среди пациентов с SCD, были вызваны инфекциями, вызванными множеством патогенов, таких как не уточненные периодонтальные бактерии94, 95, Epstein-Barr virus , 95 96 цитомегаловирус, парвовирус B19, Histoplasma видов, а также атипичные микобактерии97 98. Вышеупомянутые литературные данные свидетельствуют о том, что инфекции, VOC и переливание крови являются наиболее важными факторами риска HLH при SCD 92-98. Как только диагноз HLH установлен, лечение становится неотложным. Ранее описанные в литературе случаи 92-98 HLH при SCD в основном лечились с помощью различных комбинаций противомикробных препаратов, поддерживающего переливания крови, иммуномодулирующей терапии с использованием кортикостероидов, иммуноглобулинов, etoposide и/или антагонистов рецепторов интерлейкина-1 в соответствии со стандартными терапевтическими рекомендациями. Тем не менее, системные кортикостероиды всегда должны применяться с осторожностью у пациентов с SCD из-за потенциального риска развития стероид-индуцированной VOC99. Медицинские работники, оказывающие помощь пациентам с SCD, должны применять высокий индекс подозрения на HLH у пациентов с лихорадкой, панцитопенией и/или полиорганной дисфункцией. Такие пациенты должны быть обследованы в соответствии со стандартными диагностическими критериями для ранней диагностики и быстрого начала одновременной трансфузионной терапии, антимикробной химиотерапии и иммуномодулирующей терапии 85,100. Поскольку любая инфекция является потенциальным триггером HLH, риск HLH при SCD должен быть снижен путем обеспечения оптимальной иммунизации пациентов с SCD против всех местных распространенных заболеваний, предотвращаемых с помощью вакцин, а применение химиопрофилактики в сочетании с хорошей личной гигиеной и гигиеной окружающей среды должно стать важной защитой от инфекционных заболеваний, вакцины от которых в настоящее время не доступны.

  • 5. Hy d ro x y u r e a - induced b o n e m ar r o w dysfunction: tri-lineage myelosuppression

    Hydroxyurea редуктаза обладаетмощным миелосупрессивным действием, что делает ее высокоэффективной в циторедуктивном лечении как лейкемических, так и не лейкемических миелопролиферативных заболеваний. Помимо миелосупрессивного эффекта, гидроксимочевина усиливает выработку HbF (потенциального ингибитора полимеризации HbS), что делает ее краеугольным препаратом в лечении SCD102. Несмотря на свои миелосупрессивные свойства, гидроксимочевина хорошо переносится пациентами с SCD, у которых она в основном вызывает лишь легкую или умеренную обратимую миелосупрессию при терапевтическом дозировании102 и даже после, по-видимому, массивной случайной передозировки103. Однако следует учитывать, что способность отдельных пациентов с SCD реагировать, метаболизировать, и переносить гидроксимочевину сильно варьирует 104. Следовательно, некоторые пациенты могут быть конституционально более восприимчивы к тяжелой миелосупрессии104, вызванной гидроксимочевиной, так как сообщалось о тяжелых случаях миелосупрессии у некоторых пациентов с SCD, получавших гидроксимочевину. Таким образом, гидроксимочевина является потенциальной причиной тяжелой супрессии костного мозга, что требует регулярного мониторинга гематологических показателей во время терапии. Чтобы смягчить глубокое подавление костного мозга, вызванное гидроксимочевиной, врачи должны титровать дозы гидроксимочевины до максимально переносимой дозы (MTD) у отдельных пациентов. Это связано с тем, что MTD зависит от ряда переменных, включая фармакокинетические факторы препарата, и поэтому варьируется от пациента к пациенту. Таким образом, любые гематологические признаки значительного подавления костного мозга, такие как нейтропения (менее 2,5 x I0-9/л), тромбоцитопения (менее 100 x I0-9/л) и/или ухудшение стабильной анемии (снижение концентрации Hb на ~20%), должны стать основанием для проведения переливания крови, суспензионной терапии или деэскалации терапевтической дозы105. Было показано, что риск миелосупрессии, вызванной гидроксимочевиной, выше у пациентов с почечной недостаточностью, среди которых низкие показатели GFR и клиренса креатинина коррелируют с плохой элиминацией препарата107,108. Чтобы снизить риск и частоту развития тяжелой супрессии костного мозга, пациенты с ССЗ, получающие терапию гидроксимочевиной, должны в обязательном порядке проводить оценку функции почек перед началом терапии, чтобы выявить пациентов с почечной недостаточностью и провести необходимую коррекцию доз107,108.

  • 6. Dysplastic and malignant bone marrow dysf unctions: com bined effects of clonal ha e m a t o p oi es i s , f ol a t e m e t a b o l i s m , chemotherapy, gene therapy, and stem cell transplant

    SCD характеризуется серповидностью эритроцитов, VOC, гемолизом, гемопоэтическим стрессом, тканевой гипоксией, ишемия-реперфузией, генерацией свободных радикалов и системным воспалением - все это способствует повреждению клеток с ускоренным старением гемопоэза109,110. Общий эффект вышеупомянутых событий заключается в общем увеличении риска диспластических и онкогенных мутаций у пациентов с SCD. Хотя в детстве эти риски относительно низки, они возрастают по мере того, как пациенты с SCD живут дольше и достигают зрелого возраста. Следовательно, более длительный срок жизни и ускоренное старение кроветворения увеличивают частоту диспластических и злокачественных заболеваний у больных SCD, среди которых эти заболевания также возникают в относительно более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией. Таким образом, SCD неразрывно связана с повышенным риском развития рака в целом, гематологических дисплазий и злокачественных новообразований в частности109-112. Таким образом, можно предположить, что факторы, которые делают SCD неразрывно связанной с гематологическими злокачественными опухолями и дисплазиями, включают отдельные и комбинированные эффекты иммуномодуляции, хронического воспаления, гематопоэтического стресса и гематопоэтического старения109-112, связанных с SCD. Все это повышает вероятность развития потенциально злокачественных, но скрытых соматических мутаций и цитогенетических аберраций, называемых "клональным гематопоэзом неопределенного потенциала" (CHIP)113. Считается, что риск злокачественной трансформации CHIP в открытые гематологические злокачественные опухоли при SCD усугубляется дополнительными диспластическими и/или канцерогенными эффектами длительной терапии гидроксимочевиной, кондиционирования бусульфаном, трансплантации стволовых клеток и генной терапии, а также низким или высоким фолатным статусом по сравнению с приемом фолиевой кислоты, как описано ниже.

  • 6a. Hydroxyurea therapy as potential cause of dysplastic and malignant marrow dysfunction

    Как отмечалось ранее, гидроксимочевина имеет благоприятный профиль безопасности при SCD. Однако еще предстоит выяснить долгосрочное негативное влияние гидроксимочевины на потенциальные мутагенные и генотоксические эффекты115 при назначении молодым пациентам и продолжении терапии в течение неопределенного времени. В нескольких исследованиях и отчетах отмечается возникновение клональных цитогенетических аномалий, myelodysplastic syndrome (MDS) и/или острого лейкоза у пациентов с SCD, получавших гидроксимочевину.

  • 6b. Stem cell transplant and gene therapy as potential causes of dysplastic and malignant marrow dysfunctions

    Крупнейшее исследование по генной терапии SCD с использованием лентивирусного вектора (LV) было временно приостановлено (с февраля по декабрь 2021 года) из-за сообщения о неожиданном возникновении МДС и 119,120 acute myeloid leukemia (AML) у двух пациентов. У одного из двух пациентов после лечения развилась MDS, которая в итоге трансформировалась в AML. Однако отсутствие AML и наличие сложных цитогенетических аномалий и мутаций драйверных генов в blasts позволило предположить, что AML возникла в результате кондиционирования бусульфаном и не была связана с AML119,121. У другого пациента после лечения развился АМЛ, в бластах которого было обнаружено присутствие LV, что позволило предположить инсерционный мутагенез 119-122. Однако последующий и детальный анализ показал, что интеграция LV вряд ли играла роль в развитии AML119-123. Хотя инсерционный мутагенез LV был оправдан в этих двух показательных случаях AML после генотерапии, все еще существует настоятельная необходимость дальнейшего изучения того, было ли возникновение MDS и AML после лечения связано с другими потенциальными этиологическими факторами, такими как отдельные или комбинированные эффекты инсерционного мутагенеза и/или транс-процедуры, такие как кондиционирование. Также сообщалось о случаях острого лейкоза после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при SCD125-127, которые могли быть вызваны такими процедурами, как пред-трансплантационная химиотерапия и кондиционирование, персистенция клеток хозяина с мутациями, вызванными облучением, и/или активация ранее существовавших онкогенных мутаций в резидуальных клетках хозяина125-127.

  • 6c. Low and high Folate levels vis-а-vis risk of cancer: how safe is routine and empirical folic acid supplementation in SCD?

    Фолиевая кислота традиционно является регулярным компонентом протокола лечения SCD во многих клинических ситуациях с целью компенсации гемолиза 41-44, вызванного дефицитом фолатов. Хотя умеренный прием фолиевой кислоты был связан с защитой от рака128, потенциально неблагоприятная роль как низкого, так и высокого уровня фолатов/фолиевой кислоты в канцерогенезе требует осторожности при ее использовании среди пациентов с SCD, которые, как известно, по своей природе связаны с повышенным риском развития рака111. Например, низкий уровень фолатов/фолиевой кислоты, который нередко встречается у пациентов с SCD в условиях ограниченных ресурсов, был связан с повышенным риском развития рака, включая лейкемию129,130. Считается, что лейкемогенный эффект низкого уровня фолиевой кислоты обусловлен неправильным встраиванием урацила в ДНК, неэффективным синтезом ДНК, неэффективной репарацией ДНК, дисхромосомогенезом, генетическим гипометилированием, активацией прото-онкогенов и/или деактивацией генов-супрессоров опухолей131,132. Несмотря на то, что фолаты/фолиевая кислота являются водорастворимыми витаминами, легко выводящимися с мочой, постоянное и необоснованное добавление их в организм полноценных людей, как было показано, может привести к нежелательным превышениям нормальных уровней в крови даже у пациентов с хроническими гемолитическими нарушениями, как это ранее наблюдалось у пациентов с SCD в высокоресурсных учреждениях45. Высокие уровни фолатов/фолиевой кислоты небезопасны и связаны с повышенным риском развития рака128. Высокие уровни фолатов/фолиевой кислоты являются канцерогенными, поскольку они скрытно поддерживают быстрый рост предраковых и раковых клеток, которые, как известно, экспрессируют большее количество фолатных рецепторов, чем нормальные "доброкачественные" клетки133. Таким образом, возможно, что как низкий, так и высокий уровень фолатов/фолиевой кислоты может повышать риск развития лейкемии и других онкологических заболеваний у пациентов с SCD. Однако в какой степени низкий и высокий уровни фолиевой кислоты способствуют развитию лейкемии и других видов рака при SCD, в настоящее время неизвестно. Тем не менее, важно обеспечить, чтобы фолиевую кислоту получали только пациенты с фолатной недостаточностью при SCD (для снижения риска рака/лейкемии, связанного с недостатком фолатов), и чтобы пациенты с избытком фолатов не получали добавки фолиевой кислоты (чтобы избежать высокого риска рака/лейкемии, связанного с фолатами). Таким образом, существует необходимость переоценки безопасности общего, рутинного и эмпирического назначения фолиевой кислоты в протоколах лечения SCD. В идеале необходимость в добавлении фолиевой кислоты должна определяться и определяться фолатным статусом отдельных пациентов, как уже говорилось ранее.

  • 6d. Similarities between presenting features of dysplastic/malignant marrow diseases and SCD: negative and positive effects of some anti-dysplastic and anti-cancer drugs on VOC

    По аналогии с лицами, не страдающими SCD, у пациентов с дисплазией костного мозга и/или злокачественной опухолью при SCD часто наблюдаются боли в костях (что имитирует VOC), обострение анемии (что имитирует гемолитический криз) и изменения количества лейкоцитов и тромбоцитов (что имитирует инфекцию и сепсис). Кроме того, следует понимать, что у больных SCD с тяжелыми вазоокклюзивными событиями может наблюдаться любое сочетание вышеперечисленных клинико-гематологических признаков. Однако персистенция обычно не тяжелой анемии с трансфузионной зависимостью, незрелым лейкоцитозом, диспластическими изменениями нейтрофилов и/или тромбоцитопенией в отсутствие VOC, нейропатией или сепсисом, что скорее всего, указывает озлокачествление костного мозга или миелодисплазию. В таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение для определения необходимости или отсутствия необходимости проведения аспирационной биопсии костного мозга для выявления количественных, морфологических и генетических отклонений гемопоэтических клеток с целью диагностики сопутствующей лейкемии или миелодиспластического синдрома, о чем ранее сообщалось111,116,117,121,122,125,127 среди пациентов с SCD. Как только дисплазия костного мозга и/или злокачественная опухоль диагностированы при SCD с воздействием или без воздействия гидроксимочевины, стволовых клеток или процедур генной терапии, первым рациональным подходом является прекращение приема препарата, вызывающего нарушение, и начало переливания крови и других поддерживающих мер, а затем рассмотрение вопроса о проведении более специфической и потенциально лечебной терапии. Например, сообщалось, что гидроксимочевина-ассоциированный MDS при SCD успешно лечили 5-азацитидином, который хорошо известен тем, что вызывает деметилирование ДНК134 134, клеточную дифференцировку и выработку HbF135. 5-азацитидин излечивал MDS, индуцируя клеточную дифференцировку и производство, и снижал частоту VOC, повышая производство HbF у пациентов, получавших лечение. Двойное антидиспластическое и анти-VOC действие 5-азацитидина делает его очень подходящим и удобным препаратом для лечения MDS у пациентов с SCD. Кроме MDS, пациенты с SCD также подвержены лейкемии и другим злокачественным заболеваниям костного мозга. Однако AML является преобладающей злокачественной опухолью костного мозга, о которой сообщается при SCD с применением гидроксимочевины и без нее,112,116-118,122,123,125,137 в стволовых клетках или при генотерапии.139 Тем не менее, у пациентов с SCD140 были зарегистрированы и другие, менее распространенные злокачественные опухоли костного мозга; к ним относятся хронический миелоидный лейкоз141, хронический лимфоидный лейкоз, Т-клеточный лейкоз142,143, лимфома взрослых, множественная миелома и ювенильный миелофиброз144. Поэтому очень важно внимательно наблюдать за пациентами с SCD, особенно принимающими гидроксимочевину, и теми, кто прошел трансплантацию стволовых клеток или генотерапию, на предмет выявления клинических и гематологических признаков AML и других злокачественных новообразований, чтобы обеспечить раннюю диагностику и своевременную химиотерапию. Следует отметить, что некоторые препараты, которые обычно используются для лечения MDS, лейкемий или других злокачественных заболеваний костного мозга, могут оказывать негативное или позитивное влияние на частоту VOC у пациентов с SCD. Например, стероидные препараты (такие как преднизолон) и факторы роста (такие как G-CSF) должны использоваться с осторожностью, поскольку они могут провоцировать VOC11,145, что нежелательно у пациентов с SCD. И наоборот, такие препараты, как иматиниб и помалидомид, могут повышать уровень HbF, уменьшать серповидность, снижать гемолиз, улучшать анемию и предотвращать VOC146,147 - все это желательно для пациентов с SCD. Ни в коем случае во время терапии помалидомидом не следует проводить тромбопрофилактику, чтобы противостоять его тромботическим побочным эффектам148, которые в противном случае усугубят уже существующий риск тромбоэмболии, который, как известно, неотъемлемо связан с SCD149.

  • 7. Nephropathic marrow hypocellularity and hyperadiposity: what is the role of sickle cell nephropathy (SCN)?

    Независимо от этиологии, было показано, что прогрессирующая хроническая болезнь почек (CKD) неизменно вызывает гипоцеллюлярность и гиперадипозность костного мозга150 151. CKD, обусловленная SCN, является распространенной проблемой, встречающейся примерно у 40% пациентов с SCD152. Таким образом, гипоцеллюлярность и гиперадипозность костного мозга, обусловленные CKD, будут патофизиологически подрывать продукцию эритроцитов и ухудшать анемию в состоянии покоя у пациентов с CKD с SCN, как объясняется ниже.

  • 7a. Nephropathic marrow hypocellularity

    Сочетанное воздействие дефицита эритропоэтина и уремических токсинов в значительной степени способствует гипоплазии эритроидных клеток и гипоцеллюлярности костного мозга у пациентов с CKD150. Накопление уремических токсинов оказывает пагубное воздействие на клетки костного мозга, что подтверждается значительным ингибированием эритропоэза сыворотками у уремиков в исследовании in-vitro154. Более конкретно, индоксилсульфат, один из растворимых уремических токсинов при CKD, как известно, нарушает эритропоэз через путь гипоксией-индуцированного фактора155. Другие уремические токсины, такие как полиамины, также могут нарушать эритропоэз и снижать пролиферацию и созревание эритроидных клеток-предшественников 156. CKD вследствие SCN является распространенной проблемой при SCD и это, безусловно, связано с подавлением эритроидной пролиферацией в костном мозге150-155. Однако вышеупомянутые гипопролиферативные аномалии костного мозга у пациентов с SCN могут быть смягчены, с одной стороны, применением эритропоэтина (для стимуляции гиперплазии эритроидных клеток), а с другой - гемодиализом или гемофильтрацией (для удаления эритросупрессивных уремических токсинов).

  • 7b. Nephropathic marrow hyperadiposity

    Ниша костного мозга - это динамичное и сложное микроокружение, которое может как "регулировать", так и "регулироваться" костным матриксом. В костном мозге предшественники мезенхимных стромальных клеток находятся в мультипотентном состоянии и сохраняют способность дифференцироваться в остеобластическую, адипогенную или хондрогенную линии в ответ на многочисленные биохимические сигналы159. Таким образом, помимо эритропоэтина, другие биохимические агенты оказывают значительное влияние на костный мозг. Например, склеростин - молекула-ингибитор сигнализации, производимая остеоцитами, которая действует как сигнальный белок, обеспечивающий молекулярную связь между кортикальным костным матриксом и жировой тканью костного мозга160. Адипоциты костного мозга и кортикальные остеобласты происходят из одной и той же скелетной стволовой клетки, чья преимущественная дифференцировка в сторону адипоцитов может происходить под влиянием склерозина, что также снижает остеобластическое костеобразование и увеличивает остеолиз159. Более того, склеростин циркулирует на более высоком уровне у пациентов с CKD, среди которых он ассоциируется с избыточной жировой тканью костного мозга161 162, большим кортикальным лизисом и повышенной костной реабсорбцией162, что приводит к развитию остеодистрофии даже у пациентов с CKD, не страдающих SCD162. Несмотря на то что SCD и связанная с ней кортикальная остеодистрофия 152 163 часто встречаются при SCD, практически отсутствуют исследования, посвященные патофизиологической роли склерозина на гиперадипозность костного мозга у пациентов с SCN. Таким образом, в настоящее время неизвестно, в какой степени гиперадипозность костного мозга при SCD способствует развитию анемии у пациентов с SCD и SCN. Поэтому необходимо изучить адипозность костного мозга у пациентов с SCN и исследовать возможные преимущества моноклональных антисклерозиновых антител (ASA), которые могут принести две выгоды. Во-первых, ASA прогностически улучшат состояние при анемии при SCN за счет уменьшения избыточной жировой ткани костного мозга160. Во-вторых, поскольку антиреабсорбционный эффект ASA был доказан среди пациентов с остеопорозом164-166, не страдающих SCD, ASA будет прогностически препятствовать чрезмерному лизису кортикальной кости, снижать реабсорбцию костной ткани и уменьшать высокий риск переломов, обычно наблюдаемый у пациентов с SCD 167 в целом и особенно у пациентов с SCN 163 в частности.
    • CONCLUSION


    Помимо неэффективного эритропоэза, пациенты с SCD страдают как от доброкачественных, так и от злокачественных форм острых и хронических нарушений функций костного мозга, обусловленных отдельными или комбинированными эффектами ишемии костного мозга, дефицита микроэлементов, почечной недостаточности, инфекции предшественников костного мозга, гемофагоцитарного синдрома, лекарственно-индуцированной миелосупрессии и дисплазии, а также химиотерапии, генотерапии и трансплантации стволовых клеток, связанных с диспластическими и злокачественными заболеваниями костного мозга. Таким образом, дисфункция костного мозга является важной причиной анемии при SCD. В то время как трансфузионная поддержка обеспечивает общее краткосрочное лечение, анализ крови и костного мозга часто необходим для точной диагностики и окончательного долгосрочного лечения.