На экране компьютера хаотично вспыхивали молнии зеленого лайма - зрелище, ошеломившее нейробиолога Humsa Venkatesh. Это был конец 2017 года, и она наблюдала за бурей электрической активности в клетках опухоли мозга человека, называемой глиомой.

Venkatesh ожидала увидеть небольшую фоновую болтовню между раковыми клетками мозга, как и между здоровыми. Но разговоры велись непрерывно и быстро. "Я видела, как эти опухолевые клетки просто загорались", - говорит Venkatesh, которая в то время была занята постдокторским исследователем в Медицинской школе Стэнфордского университета в Стэнфорде, штат Калифорния. "Они были так явно электрически активны".

Она сразу же начала думать о последствиях. Ученые просто не думали о том, что раковые клетки - даже те, что находятся в мозге, - могут общаться друг с другом до такой степени. Возможно, постоянное электрическое общение опухоли помогает ей выживать или даже расти. "Мы работаем именно с раком - не с нейронами, не с любым другим типом клеток". Увидеть, как клетки кипят от такой активности, было "поистине умопомрачительно", - говорит Venkatesh, которfz сейчас работает в Гарвардской медицинской школе в Бостоне, штат Массачусетс.

Работа Venkateshа стала частью статьи 2019 года в журнале Nature¹, которая была опубликована вместе с другой статьей², пришедшей к тому же выводу: глиомы электрически активны. Опухоли даже могут подключаться к нейронным цепям и получать стимуляцию непосредственно от нейронов, что помогает им расти.

Cancer cells have ‘unsettling’ ability to hijack the brain’s nerves

Полученные результаты стали ключевыми в развивающейся области неврологии рака, в которой исследователи разбирают многочисленные способы, с помощью которых рак - даже вне мозга - использует нервную систему в своих интересах. Точно так же, как опухоли используют кровеносные сосуды для питания и роста, рак опирается на нервную систему во всем - от возникновения до распространения.

Взаимодействие между онкологией и неврологией только начинает раскрываться в этой некогда забытой части окружения опухоли. Ученые начинают понимать, какие нейроны и сигналы вовлечены в процесс, но новые обнаруженные взаимодействия с иммунной системой делают историю еще более запутанной. По мере того как исследователи все глубже изучают связь между раком и нервной системой, появляются методы лечения, направленные на эти связи. Некоторые из них используют уже существующие препараты для улучшения состояния больных раком.

"То, к чему мы стремимся, - это помощь пациентам", - говорит биолог-онколог Erica Sloan из Университета Монаша в Мельбурне (Австралия). "Да, есть интеллектуальное наслаждение от понимания того, что происходит на уровне биологии. Но главная цель - "Как мы можем это воплотить?"".

Впервые ученые заметили связь между раковыми клетками и нейронами почти 200 лет назад. В середине XIX века французский анатом и патолог Жан Крювейер описал случай, когда рак молочной железы проник в черепной нерв, отвечающий за движения и ощущения лица.

Это было первое описание периневральной инвазии, при которой раковые клетки проникают в нервы и окружают их, а затем распространяются. Это явление является признаком агрессивной опухоли и предвещает плохие последствия для здоровья.

Долгое время ученые и медики считали, что нервы служат пассивной магистралью для транспортировки рака и связанной с ним боли. Многие рассматривали нервную систему как "жертву - структуру, которая разрушается или повреждается раком", - говорит нейроонколог Michelle Monje из Медицинской школы Стэнфордского университета, который был консультантом Venkateshа.

Но в конце 1990-х годов урологический патолог Gustavo Ayala, работающий сейчас в Научном центре здоровья Техасского университета в Хьюстоне, начал изучать это взаимодействие более тщательно. Он поместил нервы мыши в посуду с клетками рака простаты человека. Через 24 часа нервы начали отращивать маленькие отростки, называемые нейритами, которые потянулись к больным клеткам. Как только они вступали в контакт, рак перемещался по нервам, пока не достигал тел клеток нейронов³.

Нервы не были просто сторонними наблюдателями: они активно искали связь с раком. "Я подумал, что это реально, и решил сделать это своей карьерой", - говорит Айала. Вскоре его стали называть "нервным парнем". "Люди не то чтобы смеялись, но не разделяли моего интереса к этой области", - говорит он.


The neuroscience of cancer

В 2008 году Айала сообщил о другом странном явлении. Опухоли рака простаты, взятые у людей, перенесших операцию, содержали больше нервных волокон, известных как аксоны, чем образцы здоровой простаты⁴.

Однако не всем этот результат показался странным. Некоторые ученые начали рассматривать опухоли как органы, поскольку они содержат множество типов клеток, структуру, кровеносные сосуды и другие элементы, которые отличают их от скоплений раковых клеток.

Но "в этой картине не хватало одного элемента - нервов", - говорит Claire Magnon, биолог-онколог из Французского национального института здравоохранения и медицинских исследований в Париже.

Эта догадка привела к появлению новаторской работы в 2013 году. Она и ее коллеги задокументировали прорастание нервных волокон в опухоли простаты и вокруг нее у мышей⁵. Более того, разрыв связей с нервной системой привел к остановке болезни. Через несколько лет лавина исследований показала, что то же самое происходит и при других видах рака, в том числе в желудке, поджелудочной железе и коже. Некоторые из разорванных нервов вызывают боль, связанную с раком, и исследователи уже знали, что блокирование этих путей у людей с раком поджелудочной железы может принести некоторое облегчение.

"Звезды как бы сошлись", - говорит нейробиолог Brian Davis из Питтсбургского университета в Пенсильвании. Сходящиеся результаты показали, что "этот компонент микроокружения опухоли, который практически не принимался во внимание, играет определенную роль".

Но откуда взялись эти проникающие в рак нервы, озадачило исследователей. Работы, проведенные в последующие годы, позволили предположить, что клетки в опухоли могут превращаться в нейроны или, по крайней мере, приобретать нейроноподобные черты. А в 2019 году Magnon и ее коллеги сообщили о другом происхождении⁶. Они увидели, как клетки, называемые предшественниками нейронов, через кровь попадают в опухоли простаты у мышей, где они оседают и превращаются в нейроны. Каким-то образом раковые опухоли воздействовали на область мозга, содержащую эти клетки, - область, называемую субвентрикулярной зоной. Известно, что у мышей эти клетки помогают излечивать некоторые заболевания мозга, например инсульты. Некоторые данные свидетельствуют о том, что эта же область производит нейроны у взрослых людей, хотя эта идея является спорной.

В следующем году другая команда обнаружила, что рак может заставить нейроны изменить свою идентичность. Исследуя рак ротовой полости у мышей, ученые обнаружили, что группа нервов, передающих ощущения в мозг, называемых сенсорными нейронами, приобрела черты другого типа нейронов, которые обычно редко встречаются в ротовой полости: симпатических нейронов, которые отвечают за реакцию "бой или бегство "⁷.



Цветная сканирующая электронная микрофотография клетки эпендимомы и естественной клетки-киллера
Иммунная клетка (слева) рядом с клеткой рака нервной системы, называемого эпендимомой.Credit: Eye of Science/Science Photo Library

"Теперь они носят две шляпы", - говорит нейробиолог Moran Amit из Онкологического центра MD Anderson Техасского университета в Хьюстоне, который был одним из руководителей исследования. Трансформация может способствовать росту опухоли, поскольку симпатические нервы, как было показано, способствуют развитию некоторых видов рака.

Однако взаимосвязь между типами нервов и их влиянием на опухоли очень сложна. В поджелудочной железе, например, между двумя типами нервов, которые оказывают противоположное воздействие на опухоли, существует отталкивание и притяжение. Симпатические нервы участвуют в порочной обратной связи, способствующей росту рака. Они испускают сигналы, побуждающие больные клетки выделять белок, называемый фактором роста нервов, который притягивает больше нервных волокон. Их аналоги - парасимпатические нервы, которые отвечают за реакцию "отдыхай и переваривай", - посылают химические сигналы, препятствующие развитию болезни.

Но при раке желудка парасимпатические сигналы действуют противоположным образом, способствуя росту опухоли. А при раке простаты оба типа нервов помогают опухоли: симпатические нервы помогают на ранних стадиях развития рака, а парасимпатические - способствуют распространению заболевания на более поздних стадиях.

"Каждый рак немного отличается от другого тем, как он взаимодействует с нервной системой, - говорит гастроэнтеролог Timothy Wang из Колумбийского университета в Нью-Йорке. Это означает, что цели лечения должны соответствовать типу рака и тому, как рак взаимодействует с нервной системой или использует ее".

Нейроны могут оказывать прямое воздействие на рак, а могут действовать косвенно, подавляя иммунную систему, чтобы она не могла так эффективно бороться с опухолями. Открытие 2022 года намекает на один из таких механизмов: химическое вещество под названием calcitonin gene-related peptide (CGRP), выделяемое сенсорными нервами, может подавлять активность некоторых иммунных клеток, делая их неготовыми к борьбе с раком⁸.

Нейроны могут подавлять активность иммунных клеток, чтобы обезопасить себя, поскольку слишком сильное воспаление может им навредить. Таким образом, нервы не только служат путем и основой для распространения рака, говорит нейробиолог Jami Saloman из Питтсбургского университета, но и, похоже, обеспечивают безопасную гавань.

Опухоль может "спрятаться в нервах", говорит Davis, где она защищена как от иммунной системы, так и от лекарств, поскольку лекарствам трудно проникать в нервы. Раковые клетки могут "затаиться", пережидая бурю биопрепаратов и химиотерапии", - отмечает он. "А потом они могут снова появиться".

Некоторые из самых агрессивных видов рака поражают мозг. Как обнаружили Venkatesh и другие ученые, раковые клетки даже образуют прямые синапсы с нейронами, сигналы которых помогают им расти.

В статье, опубликованной одновременно с двумя работами 2019 года о раке мозга, показано, что метастазы рака молочной железы в мозге также могут образовывать синапсоподобные связи⁹. А предыдущие исследования связывали метастазы в мозге с когнитивными нарушениями.

Есть еще несколько способов, с помощью которых раковые опухоли мозга, похоже, действуют как клетки мозга. В ноябре прошлого года лаборатория Monje’s сообщила, что глиомы усиливают входные сигналы нейронов, используя классический метод мозговой сигнализации¹⁰. Под воздействием белка, который помогает нейронам расти и называется нейротрофическим фактором, полученным из мозга, клетки глиомы отвечают рождением большего количества рецепторов, которые могут принимать сигналы от нейронов.

"Это точно такой же механизм, который здоровые нейроны используют для обучения и памяти", - говорит Monje’s. "Рак не изобретает ничего нового - он просто перехватывает уже существующие процессы".



Как мысль сама по себе может стимулировать рост опухоли

Более того, точно также как сети нейронов, некоторые клетки глиомы генерируют собственные ритмичные волны электрической активности¹¹. "Они просто похожи на маленькие бьющиеся сердца", - говорит Frank Winkler, нейроонколог из Немецкого центра исследования рака в Гейдельберге, в лаборатории которого проводилась эта работа.

Эти электрические импульсы распространяются по раковым клеткам с помощью сети тонких, нитевидных мостиков, называемых опухолевыми микротрубочками, которые группа Винклера начала изучать несколько лет назад. Эта активность хореографически управляет пролиферацией и выживанием раковых клеток - точно так же, как нейроны-кардиостимуляторы оркеструют активность при формировании нейронных цепей. "И снова рак захватывает важный нейронный механизм нейроразвития", - говорит Винклер.

Раковые опухоли мозга могут влиять даже на целые сети. Исследование, проведенное в мае прошлого года, показало, что глиомы могут перестраивать целые функциональные цепи в мозге¹². Людей с опухолями, инфильтрировавшими зоны речевой деятельности, просили назвать предметы, описанные в аудиозаписи или изображенные на картинках. Электроды на поверхности их мозга показали, что языковая задача стимулировала не только ключевые языковые области - активность повышалась во всей зоне инфильтрации опухоли, включая области, обычно не участвующие в производстве речи. Чем сильнее была функциональная связь опухоли с остальным мозгом, тем хуже люди справлялись с заданием и тем меньше времени они должны были прожить.

"Опухоль перестроила функциональную схему языка, чтобы питать себя", - говорит Монже, соавтор работы. Она вспоминает свой ужас, когда смотрела на результаты. "У меня мурашки по коже, когда я вспоминаю, как впервые увидела эти данные".

Эти первые открытия уже указывают на потенциальные способы лечения рака. Они также намекают на то, почему существующие варианты часто вызывают побочные эффекты, отягощающие мозг. По словам Venkateshа, у многих людей, проходящих курс химиотерапии, наблюдается снижение когнитивных способностей, или "химиомозг", и дегенерация нервных волокон в других частях тела.

Несмотря на то, что химиотерапия является эффективным способом борьбы с раком, если она разрушает нейроны в других частях тела, "это явно не на пользу пациенту", - добавляет она.

Одна из тактик заключается в том, чтобы воздействовать на конкретные участки нервной системы. И существующие методы лечения могут помочь в этом. "У нас есть препараты, воздействующие почти на все отделы нервной системы", - говорит Amit . "Большинство из этих препаратов имеют очень надежный профиль безопасности".

Бета-блокаторы, например, могут нарушать сигналы симпатических нервов, которые вызывают развитие рака в молочной железе, поджелудочной железе, простате и других органах. Эти препараты используются для лечения проблем с сердцем, таких как высокое кровяное давление, а иногда и тревожности, с 1960-х годов.

Sloan хотела перепрофилировать эти препараты в течение последнего десятилетия, но поначалу столкнулась с сопротивлением. Люди часто говорили: "Если бы бета-блокаторы хоть как-то влияли на рак, мы бы уже знали об этом", - вспоминает она.

Чтобы изучить эту связь, она возглавила клиническое испытание II фазы, результаты которого были опубликованы в 2020 году, в котором бета-блокатор пропранолол применялся у людей с раком молочной железы. Прием препарата в течение всего одной недели уменьшил признаки способности рака к метастазированию¹³. Другое испытание II фазы, вдохновленное обсервационными исследованиями, связавшими применение бета-блокаторов с улучшением состояния здоровья, показало, что сочетать химиотерапию и пропранолол у людей, проходящих лечение от рака молочной железы, безопасно¹⁴. А в прошлом году Слоан обнаружил, что препарат усиливает действие обычного химиотерапевтического лечения¹⁵.

Другие исследователи используют препараты, прерывающие связь между нейронами, в том числе лекарства, разработанные для лечения припадков и мигрени. По крайней мере, одно клиническое испытание направлено на блокирование синапсов, образующихся между нейронами и раковыми клетками в глиомах, с помощью противосудорожного препарата, который успокаивает возбудимые клетки.

Еще одно исследование, находящееся в стадии планирования, изучит, будет ли людям, получающим иммунотерапию при раке кожи или головы и шеи, полезно принимать лекарство от мигрени. Считается, что мигрень может быть спровоцирована высоким уровнем CGRP - молекулы, которая может притупить активность некоторых иммунных клеток при раке. Таким образом, лекарство, блокирующее рецепторы CGRP, может противодействовать CGRP и позволить иммунным клеткам снова бороться с раком.

Venkatesh полагает, что для борьбы с болезнью, вероятно, потребуется коктейль из лекарств с взаимодополняющими эффектами. "Серебряной пули не существует", - говорит она.

Наука только начинает распутывать эту коварную взаимосвязь, и вопросов очень много. "Думаю, мне понадобится 50 жизней, чтобы ответить на все из них", - говорит Винклер.

Venkatesh, H. S. et al. Nature 573, 539–545 (2019).

Venkataramani, V. et al. Nature 573, 532–538 (2019).

Ayala, G. E. et al. Prostate 49, 213–223 (2001).

Ayala, G. E. et al. Clin. Cancer Res. 14, 7593–7603 (2008).

Magnon, C. et al. Science 341, 1236361 (2013).

Mauffrey, P. et al. Nature 569, 672–678 (2019).

Amit, M. et al. Nature 578, 449–454 (2020).

Balood, M. et al. Nature 611, 405–412 (2022).

Zeng, Q. et al. Nature 573, 526–531 (2019).

Taylor, K. R. et al. Nature 623, 366–374 (2023).

Hausmann, D. et al. Nature 613, 179–186 (2023).

Krishna, S. et al. Nature 617, 599–607 (2023).

Hiller, J. G. et al. Clin. Cancer Res. 26, 1803–1811 (2020). Article

Hopson, M. B. et al. Breast Cancer Res. Treat. 188, 427–432 (2021).

Chang, A. et al. Sci. Transl. Med. 15, eadf1147 (2023).