Первые генетические эпидемиологические исследования позволили предположить значительную наследуемость и генетическую основу эпилепсий (Berkovic et al., 1998; Berkovic and Scheffer, 1998; Hemminki et al., 2006; Peljto et al., 2014), хотя существуют значительные различия в генетической архитектуре между основными классами эпилепсии. Генетическая генерализованная эпилепсия (GGE) и не приобретенная фокальная эпилепсия характеризуются умеренной или высокой наследуемостью, однако выявить высокопроникающие патогенные варианты, вызывающие заболевание, было сложно. Редкие и тяжелые эпилептические энцефалопатии (DEEs), напротив, наследуются гораздо хуже и часто обусловлены высокопроникающими de novo доминантными, Х-сцепленными или рецессивными патогенными вариантами.

Возможность изучения генетической основы эпилепсий и многих других заболеваний человека ускорилась с появлением технологий, позволяющих выявлять как редкие, так и распространенные генетические и геномные варианты. Двумя наиболее важными достижениями стали хромосомные массивы и технология секвенирования следующего поколения (NGS), которые способствовали относительно беспристрастному исследованию всего генома. Хромосомные массивы включают массивы однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и массивы сравнительной геномной гибридизации (aCGH); оба метода могут быть использованы для выявления несбалансированных изменений числа копий (делеций, дупликаций). Массивы SNP, предназначенные для генотипирования, широко используются для проведения широкогеномных исследований ассоциаций. Исследования хромосомных массивов в больших когортах людей с эпилепсией привели к обнаружению изменений числа копий, которые повышают риск заболевания или являются причиной эпилепсии. NGS устранил необходимость в анализе связей и предсказании генов-кандидатов, что еще больше ускорило открытие генов для многих заболеваний человека. Непредвзятый анализ последовательностей больших наборов генов-кандидатов или экзома, особенно когда он проводится в тройке «пробанд-родители», позволил выявить роль вариантов de novo, например, при DEEs.

Генетические генерализованные эпилепсии, к которым относятся детская absence эпилепсия, ювенильная миоклоническая эпилепсия и генерализованные тонико-клонические припадки, составляют примерно четверть всех эпилепсий (Mullen et al., 2018). Как следует из названия, генетический вклад давно предполагается при GGE благодаря оценкам наследственности, полученным в семейных и близнецовых исследованиях. Риск повторения генерализованной эпилепсии у родственников первой степени родства больного человека в 5-10 раз выше фонового риска (Hemminki et al., 2006; Peljto et al., 2014). Высокий уровень конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (Berkovic et al., 1998; Kjeldsen et al., 2005) свидетельствует о высокой наследуемости. Ранние исследования сцепления и последующее секвенирование генов-кандидатов в семьях с множественными пораженными лицами выявили патогенные варианты в нескольких причинных генах, но гены, выявленные в этих семьях, редко отвечают за GGE в целом. Кроме того, семьи с четким аутосомно-доминантным типом наследования необычны; большинство семей с GGE в анамнезе имеют более сложный тип наследования, вероятно, обусловленный сочетанием генетических и не-генетических факторов.

Хотя и редко, были выявлены одногенные причины GGE. Гетерозиготные патогенные варианты в SLC2A1 нарушают функцию GLUT1, единственного транспортера, который перемещает глюкозу через гематоэнцефалический барьер. Фенотип аутосомно-доминантного синдрома дефицита GLUT1 варьирует от тяжелой энцефалопатии с трудноизлечимой эпилепсией, атаксией и когнитивными нарушениями до более легкой формы с отсутствием припадков и двигательными нарушениями (Wang et al., 1993). Примечательно, что патогенные варианты в SLC2A1 выявляются у 10 % людей с ранним началом эпилепсии (менее 4 лет) (Arsov et al., 2012). Гораздо реже патогенные варианты в GABRG2 (Wallace et al., 2001) и GABRA1 (Lachance-Touchette et al., 2011) были идентифицированы как причинные для редких случаев генерализованной эпилепсии с помощью подходов, основанных на поиске генов-кандидатов.

Выявлен ряд генетических и геномных факторов риска GGE, включая несколько крупных рекуррентных делеций на хромосомах 15q11.2, 15q13.3 и 16p13.11 (Helbig et al., 2009; de Kovel et al., 2010; Heinzen et al., 2010; Muhle et al., 2011). Повторяющаяся делеция 15q13.3 размером ~1,5 Мб является одним из наиболее распространенных генетических факторов риска GGE с отношением шансов 68 (29-181) (Dibbens et al., 2009). Все три делеции также обусловливают риск умственной отсталости, аутизма и связанных с ними нейроразвивающих расстройств. Как факторы риска эпилепсии, делеции не являются ни необходимым, ни достаточным условием для возникновения заболевания. Кроме того, делеции, повышающие риск, чаще встречаются у людей с GGE, которые также страдают умственной отсталостью (Mullen et al., 2013).

Анализ последовательностей также выявил генетические факторы риска GGE. В одном из исследований с использованием секвенирования экзома сверхредкие варианты последовательности в известных моногенных генах эпилепсии, таких как KCNQ2, SCN1A и GABRG2, чаще встречались у больных людей по сравнению с популяционным контролем (Epi4K Consortium and Epilepsy Phenome/Genome Project, 2017). В аналогичном исследовании с использованием экзомных данных у лиц с семейной GGE был выявлен избыток редких миссенс-вариантов в генах, кодирующих субъединицы рецепторов GABA_А (May et al., 2018). Однако в первом исследовании не удалось проверить сегрегацию, а во втором вариантам не всегда сопутствовало заболевание.

Также были проведены широкогеномные ассоциативные исследования, которые выявляют общие варианты, ассоциированные с (обычно небольшим) увеличением частоты развития того или иного заболевания (International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies, 2014; International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies, 2018). В самом крупном на сегодняшний день исследовании приняли участие 3 769 человек с GGE и 29 677 незатронутых контрольных групп. В ходе исследования было выявлено 11 локусов, которые достигли геномной значимости в ассоциации с GGE (International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies, 2018), и выделено 13 генов-кандидатов вблизи значимых SNPs, включая известные гены эпилепсии, такие как SCN1A. Анализ подсиндромов GGE выявил новую ассоциацию с ювенильной миоклонической эпилепсией и SNPs вблизи гена STX1B. По меньшей мере три значимых локуса, включая локус вблизи SCN1A, были общими для GGE и фокальной эпилепсии в одном и том же исследовании.

В результате секвенирования были выявлены причинные гены для нескольких семейных форм фокальной эпилепсии, включая LGI1 при аутосомно-доминантной эпилепсии со слуховыми признаками (Kalachikov et al., 2002) и KCNT1 при аутосомно-доминантной гипермоторной эпилепсии, связанной со сном (Heron et al., 2012). Патогенные варианты в DEPDC5, который кодирует члена комплекса GATOR1, участвующего в регуляции mTOR, выявлены при различных формах семейной фокальной эпилепсии (Picard et al., 2014; Scheffer et al., 2014). Патогенные варианты в NPRL2 и NPRL3, двух других членов комплекса GATOR1, также были выявлены при семейных фокальных эпилепсиях (Ricos et al., 2016; Weckhuysen et al., 2016). Примечательно, что патогенные варианты в генах комплекса GATOR были выявлены как при nonlesional фокальной эпилепсии, так и при фокальной эпилепсии с фокальной кортикальной дисплазией (FCD).

Как и в случае с GGE, исследование случай-контроль с использованием экзомного секвенирования выявило обогащение сверхредких вариантов последовательностей в пяти известных генах эпилепсии (DEPDC5, LGI1, PCDH19, SCN1A, GRIN2A) у лиц с семейной фокальной эпилепсией (Epi4K Consortium, Epilepsy Phenome/Genome Project, 2017). Сегрегация в семьях лиц с ультраредкими вариантами не проводилась. GWAS среди 9 671 человека с фокальной эпилепсией и 29 677 незатронутых контролей выявил только один значимый локус на 2q24 вблизи гена SCN1A. Еще два локуса на 2p16 и 16q12 оказались значимыми при комбинированном анализе фокальных и генерализованных эпилепсий (International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies, 2018).

Соматические мозаичные варианты были признаны важной причиной некоторых фокальных кортикальных дисплазий (FCD) и пороков развития мозга, связанных с эпилепсией (Heinzen, 2020). Соматические варианты, часто ограниченные тканью мозга, были идентифицированы в нескольких генах пути mTOR, включая PIK3CA, PIK3R2, AKT3, MTOR и CCND2, среди прочих, с соответствующими фенотипами от FCD до гемимегаленцефалии (Pavone et al., 1991; Mirzaa et al., 2004, 2012, 2014; Poduri et al., 2012; Riviere et al., 2012). Соматические мозаичные варианты в Х-сцепленном SLC35A2 были выявлены у 15 % лиц, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу рентгенографически нелезиональной фокальной эпилепсии (Sim et al., 2018; Winawer et al., 2018; Baldassari et al., 2019).

Наиболее значительные успехи в понимании генетической этиологии эпилепсии были достигнуты при эпилептических энцефалопатиях развития (DEEs). DEEs - это наиболее тяжелая группа эпилепсий, характеризующаяся неустранимыми припадками и задержкой или регрессом развития. Поскольку DEEs часто возникают без семейного анамнеза, долгое время считалось, что эти заболевания являются спорадическими и не-генетическими.

Ранний ключ к пониманию роли генетических вариантов de novo в DEEs появился после открытия SCN1A как причины синдрома Dravet (Claes et al., 2001) с помощью секвенирования генов-кандидатов. Секвенирование генов-кандидатов, которое часто фокусировалось на экспрессируемых мозгом ионных каналах, выявило у пациентов с ранними формами эпилепсии редкие патогенные варианты в генах, включая GABRG2, KCNQ2, KCNQ3 и другие. NGS позволил быстро и относительно недорого провести одновременное секвенирование многих или всех генов (экзома) для выявления вариантов без необходимости проводить анализ сцепления или отбирать гены-кандидаты. Для DEE было особенно важно обойтись без анализа сцепления и выбора генов-кандидатов. Как будет показано ниже, многие варианты, вызывающие заболевания, возникают de novo, что делает невозможным анализ сцепления и объясняет «спорадическую» встречаемость DEEs. Кроме того, не-предвзятое секвенирование всех генов позволило выявить новые классы генов (не связанных с ионными каналами) в этиологии DEEs.

Наиболее эффективным использованием NGS для обнаружения генов стало широкое применение экзомного секвенирования в трио, состоящих из пораженного ребенка и обоих не пораженных родителей. Такой подход позволяет быстро отфильтровать варианты, которые присутствуют у пораженного ребенка, но не унаследованы ни от одного из родителей (de novo); в среднем на один экзом приходится один вариант de novo (Acuna-Hidalgo et al., 2016). Секвенирование трио «родители-ребенок» также эффективно для выявления потенциально патогенных комбинированных гетерозиготных, гомозиготных и сцепленных с Х-сетью вариантов. За последнее десятилетие многочисленные исследования с использованием трио-экзомного подхода подтвердили, что высокопроникающие одногенные варианты de novo являются одной из важнейших причин DEE (Rauch et al., 2012; Epi4K & EPGP Investigators, 2013; Suls et al., 2013; Euro et al., 2014). Были идентифицированы десятки генов, патогенные варианты которых de novo вызывают DEE, а также множество генов, вызывающих Х-сцепленную или аутосомно-рецессивную DEE (Calhoun and Carvill, 2018). Хотя многие из новых идентифицированных генов связаны с ионными каналами, важные новые классы генов, патогенные варианты которых могут вызывать DEE, включают гены, участвующие в транскрипционной регуляции (Carvill et al., 2013; Nakajima et al., 2014), внутриклеточной сигнализации (Nakamura et al., 2013; Muir et al., 2021), трафике синаптических везикул (Rohena et al., 2013) и другие (Myers and Mefford 2015; Muona et al., 2016).

Мы добились значительного прогресса в понимании генетической архитектуры основных классов эпилепсии. При DEE генетическое тестирование в клинических условиях позволяет установить диагноз до 40-50 % больных, когда применяется секвенирование экзома и хромосомного набора. Однако 50 % или более остаются без генетического диагноза после тех же тестов. Более того, значительная часть наследственности при GGE и фокальной эпилепсии остается необъясненной. Существуют или разрабатываются потенциальные стратегии для восполнения пробелов, включающие как новые аналитические подходы, так и внедрение новых или иных технологий выявления вариантов в масштабах всего генома. Направления исследований в следующем десятилетии будут включать секвенирование генома, эпигенетические исследования, подходы к выявлению низкоуровневого мозаицизма и изучение альтернативных моделей наследования, включая олигогенное наследование и полигенный риск (табл. 41.1).

Table 41.1 Detection of Broad Categories of Genomic Variation.

Секвенирование экзома позволяет исследовать ~1% генома, кодирующего белки, и исследования секвенирования экзома в семьях и когортах больных людей оказали значительное влияние на наше понимание генетики эпилепсии, особенно DEE. Ограничение генерирования и анализа последовательностей 1% генома практично по двум причинам: стоимость и интерпретация. На момент появления NGS стоимость секвенирования экзома была гораздо ниже, чем секвенирования генома, хотя в последние годы разница в стоимости значительно сократилась. Секвенирование экзома для выявления вариантов, вызывающих заболевания, также является разумным подходом, поскольку интерпретация вариантов в экзоме относительно проста, если знать аминокислотный код и последовательности канонических сайтов сплайсинга. Кроме того, подавляющее большинство патогенных вариантов, идентифицированных на сегодняшний день, находятся в белок-кодирующих областях генома (Chong et al., 2015).

Однако варианты за пределами кодирующих областей также играют важную роль в этиологии заболеваний. В качестве примера можно привести патогенные варианты в промоторных областях (Martyn et al., 2019), 5' и 3' не-транслируемых областях (Johnston et al., 2019; Zhang et al., 2020), ядовитых экзонах (Carvill et al., 2018), цис-регуляторных элементах (Weedon et al., 2014) и глубоких интронных областях (Kapoor et al., 2008). Хотя многие из приведенных примеров были выявлены путем секвенирования генов-кандидатов, секвенирование генома позволило бы выявить все варианты и все чаще используется для изучения роли не-кодирующих вариантов при многих заболеваниях человека. В нескольких исследованиях секвенирование генома трио применялось при DEE, хотя число изученных лиц было скромным (n = 6, 14, 30 и 197) (Martin et al., 2014; Hamdan et al., 2017; Ostrander et al., 2018; Qaiser et al., 2021), и анализ в каждом исследовании был сосредоточен почти исключительно на кодирующем экзоме. Секвенирование генома в дополнительных исследованиях больших когорт нераскрытых DEE, вероятно, позволит выявить патогенные не-кодирующие варианты.

Основной проблемой при секвенировании генома является интерпретация вариантов. Количество вариантов, даже ультраредких, в геноме гораздо больше, чем в экзоме, а интерпретация вариантов у лиц, не имеющих европейского происхождения, может быть более сложной из-за отсутствия в настоящее время данных о частоте встречаемости в различных популяциях. Даже фильтрация вариантов de novo оставляет для оценки порядка 100 вариантов на человека по сравнению с примерно одним вариантом de novo на экзом (Acuna-Hidalgo et al., 2016). Кроме того, влияние большинства экзонных вариантов может быть предсказано с помощью аминокислотного кода, а знание механизмов сплайсинга может быть использовано для предсказания влияния близлежащих интронных вариантов. Прогнозирование влияния вариантов за пределами экзома остается значительной проблемой, и для подтверждения влияния не-кодирующего варианта на экспрессию гена или сплайсинг обычно требуется экспериментального подтверждения. В настоящее время предпринимаются значительные усилия для понимания того, какие регионы генома важны для регуляции экспрессии генов (Gasperini et al., 2019). Другие усилия по созданию полного и более разнообразного эталонного генома в рамках проектов Telomere-to-Telomere (T2T) (Nurk et al., 2022) и Human Pangenome Reference Consortium (Lia et al., 2023) также улучшат интерпретацию вариантов.

Наиболее часто используемой технологией секвенирования генома является секвенирование с коротким прочтением, при котором одновременно секвенируются миллиарды коротких (100-200 п.н.) фрагментов ДНК. Секвенирование генома с коротким прочтением позволяет эффективно выявлять варианты последовательности и некоторые варианты числа копий, но при этом упускаются другие типы вариантов, которые могут быть важными причинами заболеваний, включая эпилепсию (Cen et al., 2018; Ishiura et al., 2018). К ним относятся структурные варианты, простые экспансии повторов и эпигенетические варианты. Технология секвенирования с длинными считываниями, появившаяся совсем недавно, позволяет секвенировать гораздо более длинные участки ДНК, от нескольких килобаз до нескольких мегабаз в зависимости от технологии; длинные считывания могут охватывать все структурные изменения, обеспечивая точки разрыва или полные расширения повторов, как по содержанию, так и по размеру последовательности. Наконец, некоторые технологии длинных прочтений также генерируют данные о модификациях ДНК, таких как метилирование. Секвенирование генома с длинным прочтением шести трио родителей и пробандов с ранее нераскрытыми нейроразвивающими расстройствами выявило патогенную L1-опосредованную инсерцию в одном случае и сложный структурный вариант в другом, которые были пропущены при секвенировании генома с коротким прочтением (Hiatt et al., 2021). В другом исследовании целенаправленное использование секвенирования с длинным прочтением позволило выявить «недостающий вариант» у 2/2 человек с Х-сцепленным фенотипом без известного варианта и у 6/8 человек с фенотипом, предполагающим рецессивное заболевание, но только один патогенный вариант, выявленный в ходе предварительного тестирования (Miller et al., 2021). Варианты, обнаруженные с помощью технологии long-read, включали, в частности, инсерции мобильных элементов, экспансию повтора, инверсию. В том же исследовании целевой анализ long-read позволил одновременно определить длину расширения повтора, содержание последовательности и статус метилирования для ранее выявленного расширения повтора (LaCroix et al., 2019; Miller et al., 2021). Эти пилотные исследования позволяют предположить, что целевое или полногеномное секвенирование с использованием технологий long-read позволит выявить новые варианты, которые были пропущены другими платформами.

Эпигенетические изменения часто изучаются как следствие болезни (или старения, или окружающей среды), но эпигенетические изменения могут быть и этиологическими. Классическим примером расстройства, связанного с аберрантным метилированием, является синдром Хрупкой Х хромосомы, при котором гиперметилирование расширенного CGG-повтора в 5'UTR FMR1 препятствует экспрессии гена. Хотя аберрантное метилирование обусловлено базовым изменением ДНК (расширением CGG-повтора), этот повтор трудно обнаружить с помощью стандартного анализа последовательностей. Аналогично, синдром Прадера-Вилли - это нарушение импринтинга, которое может возникнуть из-за одного из нескольких изменений ДНК (делеция, непарная дисомия, мутация), и все они характеризуются одинаковыми различиями в метилировании. Геномные исследования метилирования в когорте людей с задержкой развития или врожденными аномалиями позволяют предположить, что конституциональные изменения метилирования de novo могут способствовать развитию нарушений нейрального развития у подгруппы людей без четкой генетической причины (Barbosa et al., 2018). В этом исследовании более 20 % людей имели редкий, дифференциально метилированный регион; в подгруппе, где родители были доступны для тестирования, почти половина из них произошла de novo, что позволяет предположить, что изменение метилирования может быть связано с фенотипом. Аналогичным образом, эпигенетические варианты могут способствовать развитию DEE, объясняя подгруппу необъяснимых случаев, и должны быть изучены.

Исследования метилирования в масштабах всего генома также использовались для выявления различных «подписей» метилирования, связанных с определенными генетическими синдромами, и могут использоваться в качестве диагностического инструмента (Kerkhof et al., 2021; Sadikovic et al., 2021). Даже если патогенный вариант последовательности не идентифицирован, обнаружение геноспецифической подписи метилирования позволяет предположить генетический диагноз и может служить основанием для анализа или интерпретации вариантов с неопределенной значимостью или не-кодирующих вариантов, например. Выявление сигнатур метилирования, специфичных для генетических синдромов DEE, поможет в постановке диагноза, а также может помочь в разрешении неопределенных вариантов в известных генах эпилепсии. Отнесение нераскрытых случаев к сигнатуре метилирования может помочь в анализе геномных данных для выявления причинных не-кодирующих или эпигенетических вариантов у некоторых больных.

Помимо исследований метилирования, другие методы -омики и передовые вычислительные подходы играют важную роль в обнаружении и понимании новых причинно-следственных механизмов эпилепсии. Функциональные исследования на различных типах клеток, органоидах и животных моделях позволяют понять этиологию заболевания. В качестве примера можно привести одноядерное транскриптомное исследование более 110 000 транскриптомов нейронов из височной коры головного мозга, взятых у нескольких человек с височной эпилепсией и контрольной группы, в ходе которого были выявлены различия в подтипах нейронов, связанных с эпилепсией, и экспрессия генов, лежащих в основе эпилептогенеза (Pfisterer et al., 2020). Метаболомика используется для характеристики метаболических путей при эпилепсии; связь экспрессии генов и гистологических данных с метаболомными данными может помочь выявить специфические биомаркеры и терапевтические мишени (Wu et al., 2017; Lai et al., 2022). Сравнительные протеомные исследования позволяют определить наличие, численность и динамику белков (do Canto et al., 2020). Проведение сравнительных протеомных исследований на мышиных моделях позволило выявить протеомные сигнатуры для синдрома Дравета в мышиной модели Scn1a-A1783V (Miljanovic et al., 2021), а также проводятся хирургические и посмертные исследования тканей мозга человека при эпилепсии и нейродегенеративных заболеваниях (do Canto et al., 2020). Репозитории фенотипических данных, такие как Enhancing Neuroimaging Genetics Through Meta-Analysis (ENIGMA), NIH Epilepsy Phenome/Genome Project (EPGP) и консорциум EuroEPINOMICS-RES, были созданы для получения больших наборов данных, которые можно исследовать с помощью вычислительных методов (Lhatoo et al., 2020). Интеграция транскриптомики, протеомики, метаболомики, других функциональных омических исследований и науки Big Data (включая искусственный интеллект) с геномными и богатыми фенотипическими данными приведет к более целостному и полному пониманию механизмов заболевания эпилепсией.

Соматические мозаичные варианты, несомненно, важны для некоторых фокальных эпилепсий, в частности для FCD. Во многих отношениях FCD похожи на опухоли, поэтому роль соматических мутаций интуитивно понятна; кроме того, хирургическая резекция ткани в некоторых случаях облегчает секвенирование пораженной ткани и позволяет обнаружить варианты, присутствующие только в пораженной ткани. Вполне вероятно, что ограниченные мозгом, соматические, мозаичные варианты также могут вызывать DEE, неотличимую от DEE вследствие гетерозиготных de novo вариантов в том же гене; однако выявление таких вариантов является сложной задачей, поскольку большинство людей с DEE не подвергаются хирургическому вмешательству. Исследуемые методы включают извлечение ткани из инвазивных электродов ЭЭГ и анализ бесклеточной ДНК из спинномозговой жидкости (CSF) (Ye et al., 2021a, 2021b), оба из которых весьма перспективны. Однако при использовании существующих методов выход ДНК крайне низок, что позволяет проводить только узконаправленное тестирование. Хотя целевое тестирование, вероятно, будет полезным для некоторых фенотипов, при которых существует несколько повторяющихся вариантов, находящихся в «горячих точках», для того чтобы эти подходы были эффективными и клинически полезными, потребуется технологический прогресс, если потребуется расширенное секвенирование (например, генная панель или экзома). Если вариант не ограничивается мозгом, то (сверхглубокое) секвенирование периферических тканей, таких как кровь или слюна, может выявить низкоуровневые, мозаичные, патогенные варианты. Существует множество примеров использования этого подхода для выявления как пробандов, так и родителей (Myers et al., 2018; Moller et al., 2019), которые являются носителями мозаичных патогенных вариантов.

Олигогенный и полигенный риск относится к генетическому риску, обусловленному несколькими или многими различными генами или вариантами, соответственно, и должен быть изучен при эпилепсии. GWAS при GGE и фокальной эпилепсии выявили множество общих вариантов риска, каждый из которых обусловливает очень небольшой риск заболевания. Недавно разработанная шкала полигенного риска (PRS) позволяет оценить риск заболевания, сочетая небольшие эффекты вариантов риска по всему геному человека. В настоящее время клиническая полезность PRS ограничена доступом к выборкам большого объема, особенно при редких заболеваниях, и отсутствием разнообразных данных популяционного контроля. Исторически сложилось так, что подавляющее большинство исследований GWAS и PRS проводилось в популяциях с европейским происхождением, хотя работа по расширению разнообразия исследований PRS продолжается (Popejoy and Fullerton, 2016). Большие наборы данных из таких хранилищ, как Исследовательская программа «Все мы» и Биобанк Великобритании, помогут получить дополнительные надежные данные о генотипировании популяций из более широкой и разнообразной когорты.

Работа по созданию PRS для генерализованной и фокальной эпилепсии продолжается (Gramm et al., 2020; Leu et al., 2020), и с увеличением численности когорты они будут уточняться. Безусловно, PRS будут важны для GGE и фокальных эпилепсий, которые встречаются чаще и имеют сложное наследование, но следует также изучить вклад распространенных вариантов в пока необъяснимые DEE. Кроме того, несмотря на то, что основное внимание при открытии генов DEE уделялось высокопроникающим вариантам с одним геном, еще одной потенциальной моделью для изучения редких DEE является наследование небольшого числа вариантов с умеренным влиянием (олигогенная модель). PRS может быть полезен для понимания модификаторов заболевания, в том числе для объяснения различий в пенетрантности между людьми с одной и той же известной одногенной причиной эпилепсии (Leu et al., 2019).

За последнее десятилетие сообщество генетиков эпилепсии стало активно сотрудничать. Помимо отдельных лабораторий, сотрудничающих между собой, такие проекты, как Epi4K, Epi25, EuroEPINOMICS, Международная лига борьбы с эпилепсией и другие, позволили собрать для анализа очень большие когорты больных, что, несомненно, ускорило процесс открытий. Фонды по борьбе с редкими заболеваниями и семейные группы - большинство из которых были созданы мотивированными родителями генетически диагностированных детей с эпилепсией - сыграли важную роль в формировании когорт пациентов, налаживании контактов пациентов и семей с экспертами, внедрении инноваций в исследования под руководством научно-консультативных советов и налаживании партнерских отношений между учреждениями и промышленностью. Такие программы и инструменты, как GeneMatcher, Matchmaker Exchange и MyGene2, связывают пациентов с редкими и неопределенными генетическими находками с врачами, исследователями и другими пациентами, заинтересованными в том же гене или имеющими известные генетические находки. Национальные и международные политики открытого обмена данными становятся все более распространенными и открывают все больше возможностей для совместного использования знаний и открытий. Для продолжения открытий потребуется постоянное сотрудничество. Для GGE и фокальных эпилепсий потребуется большое количество людей из разных слоев населения, чтобы обновить GWAS и уточнить расчет PRS. Что касается более редких DEE, то каждая новая генетическая причина, скорее всего, будет (очень) редкой причиной заболевания, поэтому для выявления множества страдающих людей с одинаковой этиологией потребуются большие разнородные когорты.

За последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи в понимании генетической архитектуры и специфической генетической этиологии эпилепсий. Многие из генетических открытий оказали значительное клиническое воздействие, особенно в отношении DEE, когда генетический диагноз может быть установлен почти у половины больных. Кроме того, выявление генетических факторов риска и вариантов, вызывающих заболевание, указывает на потенциальные мишени для новых методов лечения. Новые инструменты и подходы к анализу в сочетании с постоянными совместными усилиями будут и дальше продвигать наши знания и улучшать жизнь людей, страдающих этим заболеванием.