Поскольку POR участвует во многих важных биохимических процессах, первоначально считалось, что дефицит POR будет летальным, и мыши с нокаутом POR погибают во время развития плода (33, 34). Однако у человека дефицит POR «только» нарушает стероидогенез, а также вызывает синдром скелетных пороков (13, 35). Связанные с этим пороки развития скелета, названные синдромом Antley-Bixler Syndrome (ABS), по-видимому, является результатом нарушения активности CYP26B1, P450 типа 2, который деградирует ретиноевую кислоту (36). Костные нарушения при ABS могут включать краниосиностоз, брахицефалию, радиоульнарный или радиоплечевой синостоз, искривление бедренных костей, арахнодактилию, гипоплазию средней зоны лица, проптоз и стеноз хоанального канала, причем у разных пациентов проявляются несколько иные признаки (35). Фенотип ABS может наблюдаться при рецессивных мутациях в POR, либо при доминантных, с усилением функции, либо при мутациях в рецепторе фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) (35). Таким образом, рецессивный ABS с аномальными стероидами и нарушением полового развития (DSD) у обоих полов вызывается мутациями в POR или доминантными мутациями в рецепторе фактора роста фибробластов 2 (FGFR2). Дефект передачи сигналов белков hedgehog, вторичный по отношению к ассоциированными с POR дефектами синтеза холестерина, также может играть определенную роль. Более 200 мутаций, вызывающих аминокислотные изменения POR были зарегистрированы у более чем 250 пациентов, которые в разной степени затрагивают различные части P450 ферментов в разной степени, что объясняет большую клиническую и гормональную вариабельность при POR дефиците (37). Более тяжелые мутации POR вызывают фенотип ABS, но мутации, сохраняющие ~20-40% активности, могут приводить к нарушению стероидогенеза без ABS (37), что можно считать «неклассическим дефицитом POR». Роль этих мутаций в клинических заболеваниях, метаболизме лекарств и транскрипции POR были рассмотрены в других источниках (15, 16, 38) и здесь не обсуждаются.

Существует два человеческих гена, кодирующих цитохром b5 (b5). CYB5A на хромосоме 18q22.3, производит две альтернативно сплайсированные мРНК. Экзоны 1-4 кодируют 98 аминокислотную растворимую цитозольную форму, содержащуюся в основном в эритроцитах, где она восстанавливает метгемоглобин до гемоглобина. Экзоны 1-3 плюс 5 и 6 кодируют 134-аминокислотную форму, находящуюся в ER; это преобладающая форма в большинстве клеток, доставляющая электроны к микросомальным desaturases, синтезирующим жирные кислоты, и это в подавляющем большинстве случаев преобладающая и, возможно, единственная форма b5, участвующая в стероидогенезе (39-41). CYB5B на хромосоме 16q22.1 кодирует 146-аминокислотную форму, находящуюся на внешней стороне клеток и широко экспрессируется, в том числе в стероидогенных тканях (41). Цитохром b5 имеет гемосвязывающий домен и структурное ядро, от которого отходит С-концевая мембранозакрепляющая спираль. Цитохром b5 может усиливать активность некоторых Р450; по-видимому, выступая в качестве альтернативного донора второго электрона в цикле Р450 (42). Однако, некоторые из действий b5 могут наблюдаться у апо-b5, в котором отсутствует гемовая группа и, следовательно не может переносить электроны (43). В случае с человеческим P450c17 b5 он избирательно стимулирует активность 17,20-лиазы, но оказывает незначительное влияние на активность 17-гидроксилазы (8, 9). Цитохром b5, по-видимому, усиливает взаимодействие P450c17 и POR, аллостерически способствуя более эффективному переносу электронов, но не участвуя непосредственно в переносе электронов, поскольку апо-b5 был столь же эффективен, как и голо-b5. Этот механизм может объяснить, почему b5 не влияет на Km (константа Михаэлиса) P450c17, но при этом увеличивает V_max (максимальную скорость) 17,20 лиазной реакции (8, 9). Аналогично, избыток POR увеличивает активность 17,20-лиазы в отсутствие b5 (44, 45), а мутации в сайте связывания POR с P450c17 избирательно снижают активность 17,20-лиазы (46, 47). Тем не менее, в недавних работах, где геном b5 был заменен на геном содержащим марганец, а не железо, этот Mn-b5 был неспособен к переносу электронов и к 17,20-лиазной активности, хотя Mn-b5 взаимодействовал с P450c17 (48, 49). Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что b5 способствует активности 17,20-лиазы, действуя в качестве альтернативного донора электронов. 17,20-лиазная активность P450c17 также может быть увеличена путем фосфорилирования P450c17 по остаткам серина или треонина (50, 51), по-видимому, катализируемым p38α, цАМФ-зависимой митоген-активируемой протеинкиназой (52); механизм этого эффекта остается невыясненным.

Поскольку снижение уровня метгемоглобина является основной физиологической ролью b5, а метгемоглобинемия обычно вызывается дефицитом цитохром b5 редуктазы, метгемоглобинемия является предсказуемым следствием дефицита b5. Первое сообщение было о дефиците b5 у пациента с метгемоглобинемией и DSD, но исследования стероидогенеза, по-видимому, не проводились (10, 53). С тех пор в небольшом количестве сообщений описан дефицит b5 у пациентов с явным изолированным дефицитом 17,20-лиазы, иногда связанным с метгемоглобинемией (11, 12, 54). Большинство случаев было связано с 46,XY DSD, однако сообщалось о нормальном развитии и фертильности с метгемоглобинемией у 24-летней женщины, гомозиготной по b5 Y35X, что предполагает возможную компенсацию со стороны CYB5B (55).

Митохондриальные ферменты P450 типа 1 получают электроны от NADPH через электрон-трансферную цепь, состоящую из ферредоксин-редуктазы (FDXR), которая слабо связана с внутренней митохондриальной мембраной, и ферредоксином (FDX) в митохондриальном матриксе (рис. 2B) (1, 26). Пара электронов от NADPH принимается FDXR (также называемой «адренодоксин-редуктазой»), флавопротеином размером 54 кДа, кодируемым геном FDXR на хромосоме 17q24 (56, 57). Флавин аденин-динуклеотидный (FAD) мотив FDXR отдает электроны железо-серной (Fe-S) молекуле 14 кДа FDX (также называемой «адренодоксин»). Одна и та же поверхность FDX взаимодействует последовательно с FDXR и с реципиентным митохондриальным P450 (58). После того как FDX образует комплекс 1:1 с FDXR, он диссоциирует, затем образует комплекс 1:1 с P450, действуя как диффузионный электронный челнок (рис. 2B). Ген FDXR человека кодирует две альтернативно сплайсированные мРНК, которые могут кодировать белки из 491 или 497 аминокислот (56, 57). Только более короткий белок активен в стероидогенезе (59); неизвестно, проявляет ли активность более длинная форма.

Железо-серные кластеры представляют собой prosthetic группы, обычно 2Fe-2S или 4Fe-4S, образующиеся в результате восстановительного соединения двух кластеров 2Fe-2S (60), и встречаются в белках, участвующих в переносе электронов, таких как FDX и несколько белков митохондриальной дыхательной цепи I, II и III митохондрий (61). Клеточные процессы, в результате которых образуются такие Fe-S кластеры, являются весьма консервативными среди эукариот, включающие около 20 белков, которые опосредуют два основных этапа: сборку Fe-S кластера на белке-каркасе ISCU и перенос Fe-S кластера на белок-реципиент (62-69). Сообщения о нарушениях сборки Fe-S кластеров и Fe-S белков все чаще появляются у пациентов с неврологическими и мышечными заболеваниями. Наиболее широко изученным белком, участвующим в сборке Fe-S кластеров, является Frataxin; экспансия повтора GAA в интроне 1 белка Frataxin, вызывает атаксию Фридриха (70). Мутации в ISCU влияют на сборку Fe-S кластеров в aconitase и succinate dehydrogenase, тем самым нарушая цикл Кребса, в первую очередь в скелетных мышцах, что приводит к молочнокислому ацидозу, вызванному физической нагрузкой, мышечной слабости и, в редких случаях, рабдомиолиза (71-74).

Митохондриальные ферредоксины переносят электроны, связанные с кластером 2Fe-2S. Ферредоксин был впервые идентифицирован в бактериях в 1960-х годах (75). В 1986 году последовательности адренодоксина бычьего надпочечника и гепаторедоксина печени были признаны идентичными (76), что позволило предположить, что существует только один ферредоксин млекопитающих, но это сообщение, опубликованное на русском языке, не получило широкого распространения. cDNA бычьего адренодоксина была клонирована в 1985 году (77), а человеческий адренодоксин (78) и плацентарная кДНК ферредоксина (79) были клонированы в 1988 году; обе человеческие последовательности были идентичны, что свидетельствует об экспрессии одного и того же гена в обеих тканях. Также в 1988 году был клонирован один ген адренодоксина был клонирован (80) и локализован на хромосоме 11q22 (81), он преимущественно, но не исключительно, экспрессируется в стероидогенных тканях. Этот адренодоксин/ферредоксин теперь называется FDX1 и кодируется геном FDX1. Роль FDX1 в стероидогенезе предполагает, что мутации FDX1 будут нарушать стероидогенез аналогично мутациям CYP11A1 (P450scc), однако мутация FDX1 у человека пока не обнаружена. Удаление родственного гена у рыбок данио fdx1b привело к дефектному синтезу кортизола и андрогенов (82, 83), однако в стероидогенезе человека и рыбок данио имеются существенные различия, поэтому результаты, полученные на рыбках данио, могут не отражать последствий мутации FDX1 у человека.

Дрожжевой Yah1, гомолог человеческого FDX1, участвует в синтезе Fe-S кластеров, но нокдаун FDX1 не повлиял на синтез Fe-S кластеров. Вместо этого, родственный ген FDX2 (на (на хромосоме 19p13.2), (ранее называвшийся FDX1L), кодирует FDX2, который поддерживает синтез кластеров Fe-S, но практически не участвует в восстановлении митохондриальных P450 (84). Аминокислотные последовательности человеческих FDX1 и FDX2 на 43% идентичны и на 69% схожи, и эти FDX имеют очень похожую 3-мерную структуру (85), но последовательности их генов достаточно сильно различаются поэтому FDX2 не был обнаружен в исследованиях по определению хромосомного расположения FDX1 (81). И FDX1, и FDX2 участвуют в синтезе Fe-S кластеров (65, 86), но FDX2 является более важным для этой деятельности, особенно в центральной нервной системе, где FDX2 жовольно много и очень мало FDX1. FDX1 обильно экспрессируется в стероидогенных тканях, тогда как FDX2 не экспрессируется, это указывает на то, что FDX1 является основной формой ферредоксина, участвующей в стероидогенезе (84). Тем не менее, остается неясным, в какой степени, если это вообще возможно, FDX1 и FDX2 могут заменять друг друга в клинических ситуациях, когда наблюдается дефицит одного из них. FDX2 был задействован в ряде неврологических заболеваний (87, 88), включая атаксию Фридрейха и болезнь Паркинсона (89). Конкретная роль (роли) FDX2 при этих заболеваниях остается неясной, но В двух исследованиях сообщалось о митохондриальной мышечной миопатии с или без атрофии зрительного нерва и обратимой лейкоэнцефалопатией (MEOAL; OMIM #251900) у пациентов с мутациями FDX2. A 15-летняя девочка, родившаяся от кровосмесительном браке, имела нормальное психомоторное развитие до возраста 12, затем появились эпизоды проксимальной мышечной слабости, миоглобинурии, молочнокислого ацидоза и повышения уровня креатинкиназы в сыворотке крови; гомозиготная миссенс-мутация была выявлена с помощью полногеномного секвенирования экзома в инициирующем кодоне гена FDX1L (FDX2) (90). Белок FDX2 практически не обнаруживается в биоптатах мышц или культивируемых фибробластах, а активность аконитазы и дыхательных комплексов I, II и III, каждый из которых имеют Fe-S кластеры, была нарушена. Шесть аналогичных пациентов из двух семей описаны с раннего детства и до зрелого возраста с не-прогрессирующей атрофией зрительного нерва, мышечной недостаточностью и прогрессирующей атрофией зрительного нерва, мышечной слабостью, судорогами и миалгией, часто связанными с физической нагрузкой, инфекцией или низкой температурой; другие исследования, включая биопсию мышц, указывали на нарушение функции митохондрий (91). ДНК пациента была гомозиготна по миссенс-мутации FDX2, а исследования РНК и белкового блотинга показали, что мутантный белок FDX2 нестабилен. Таким образом, мутации в FDX2 вызывают неврологические нарушения, по-видимому, связанные с нарушением синтеза Fe-S кластеров, что приводит к глобальной митохондриальной дисфункции. Исследования стероидогенеза у этих пациентов не проводилось.

Помимо FDX1, FDX2 и других белков, для синтеза кластеров Fe-S требуется FDXR (64, 67-69). Ранние исследования показали низкий уровень мРНК FDXR во всех тканях, хотя экспрессия в надпочечниках и семенниках была примерно в 100 раз выше (92). Поскольку и FDX1, и FDX2 играют роль в биогенезе Fe-S центров и существует только один ген FDXR (57), можно было бы предположить, что мутации FDXR также будут влиять на синтез Fe-S и приводить к фенотипу, схожему с фенотипом дефицита FDX2 (т.е. MEOAL), с нарушением стероидогенеза. Нокдаун генов FDX1, FDX2 или FDXR в клеточных линиях человека снижает синтез Fe-S кластеров и нарушает работу нескольких ферментов, активность которых зависит от Fe-S кластеров, а также истощает цитозольное железо, вызывая перегрузку митохондрий железом (65, 86). Таким образом, вмешательство в работу FDX1, FDX2 или FDXR нарушает синтез и/или сборку Fe-S кластеров и нарушает гомеостаз внутриклеточного железа.

Задолго до того, как были найдены мутации FDXR у человека, первым сообщением о генетическом дефекте FDXR стало выявление мутации и гена dare у Drosophila melanogaster (91). Мутант dare был идентифицирован в ходе анализа мутаций, влияющих на обонятельное обучение и память; фенотип этого мутанта дрозофилы был назван «dare» от дефекта избегания репеллентов. Когда ответственный ген был клонирован и секвенирован, оказалось, что это Drosophila FDXR; поскольку FDXR в то время обычно называли «адренодоксин-редуктазой», название «dare» было переименовали в адренодоксин-редуктазу дрозофилы (93). Развитие и метаморфоз насекомых, включая половое развитие и развитие кутикулы (экзоскелета), зависят от стероидного гормона экдизона; остановка развития, характерная для фенотипа dare, может быть устранена, если кормить мутантных личинок 20-гидроксиэкдизоном. Гибридизация in situ показала, что экспрессия dare обнаруживается только в стероидогенных тканях: параторакальных клетках личиночной «кольцевой железы и яичнике, где FDXR необходим для развития яйцевых камер (94). У взрослых мух мутации dare вызывали дегенерацию нервной системы взрослых особей. dare был первым геном/фактором, обнаруженным на пути от холестерина к экдизону у насекомых, так называемом «хэллоуинском пути», который, как теперь известно, включает в себя как микросомальные, так и митохондриальные ферменты Р450, а также короткоцепочечные дегидрогеназы, во многом схожие с человеческими стероидогенными путями, но без расщепления боковой цепи холестерина (95-97).

Мыши - наиболее широко используемая модель млекопитающих для изучения биологии и болезней человека. Fairfield и соавторы использовали этил-нитрозомочевинный мутагенез для создания 172 мутантов мыши (C57BL/6J) и провели секвенирование экзома для выявления мутаций в 91 из полученных штаммов; один штамм был гомозиготен по мутации R389Q в Fdxr (98). Основной фенотип у этих животных был описан как «поведенческий; неврологический». У этих мышей снижена острота зрения, наблюдается прогрессирующее нарушение походки, а активность Fdxr снижена до ~33-50% от нормы, в зависимости от исследуемой ткани (99). Мышиный Fdxr R389Q соответствует человеческому R392Q, который, как теперь известно, является причиной дефицита FDXR (99).

В период с 2017 по 2023 год было описано не менее 77 пациентов из более чем 50 семей, несущих 59 различных биаллельных (гомозиготных или комбинированных гетерозиготных) мутаций FDXR, вызывающих генерализованную митохондриопатию, которая может проявляться атрофией зрительного нерва, дистрофией сетчатки, нейропатической тугоухостью, задержкой развития, легкими двигательными расстройствами и даже синдромом Leigh с энцефалопатией и смертью в младенческом возрасте (99-110); это расстройство было названо «FDXR-связанная митохондриопатия» (FRM) (110). Большинство семей с FRM не были связаны друг с другом, но частое выявление специфических мутаций в некоторых исследованиях предполагало наличие локальных эффектов основателя или неизвестного кровного родства. Среди 13 семей (26 аллелей) в исследовании, опубликованном в 2017 году, 11 аллелей несли миссенс-мутацию R392W (99), а среди 8 семей (16 аллелей) в исследовании, опубликованном в 2021 году, 5 аллелей несли мутацию P372H (104); однако ни одна из этих мутаций не была обнаружена ни в одном другом отчете, это указывает на то, что они не являются мутационными «горячими точками». В другом исследовании было обследовано 2186 пациентов с наследственной нейропатией зрительного нерва: 1126 имели очевидное митохондриальное наследование, причем митохондриальные дефекты были обнаружены у 199, а 1680 имели явное аутосомное заболевание, причем мутации были обнаружены у 451. Среди пациентов с аутосомным заболеванием мутации только в 10 генах составили 434/451 (96%), и 5/434 из них имели мутации в FDXR; все они также страдали глухотой, и большинство из них были моложе 10 лет.(109). В недавнем исследовании мутация FDXR R386W была обнаружена в одном или обоих аллелях у ~25% пострадавших. Большинство из них были латиноамериканцами, многие - мексиканского происхождения. В геномных базах данных MCPS и gnomAD сообщалось о частоте аллелей 0,0027 и 0,001274, соответственно, для коренных жителей мексиканского и латиноамериканского/смешанного американского населения, что указывает на частоту носительства 1/185 и 1/394 в коренной и смешанной мексиканской популяциях, соответственно (110), таким образом, дефицит FDXR может быть более распространен в этой популяции. У всех пациентов, о которых сообщалось на сегодняшний день, был по крайней мере один аллель, который сохранял частичную активность; такая же ситуация наблюдается среди пациентов с дефицитом POR. Не было зарегистрировано ни одного пациента с полностью нулевыми мутациями по обоим аллелям. Эти наблюдения позволяют предположить, что гомозиготность или комбинированная гетерозиготность по нулевым аллелям для POR или FDXR может быть летальным в эмбриональном или фетальном периоде. Исследования на клеточных культурах согласуются с наблюдениями генетиков человека. Нокдаун FDXR в клетках HeLa и в эритроидных клетках человека K562 приводит к перегрузке железом (86); аналогично, первичные культуры фибробластов пациентов с FRM имели сниженную активность FDXR и повышенное производство реактивных видов кислорода (99). Таким образом, клинические, генетические, биохимические и клеточные биологические данные показывают, что дефицит FDXR вызывает генерализованное митохондриальное расстройство - FRM, преимущественно в центральной нервной системе, которое имеет много общих черт с дефицитом FDX2 и другими митохондриальными расстройствами. Однако с клинико-эндокринной точки зрения наиболее примечательной особенностью этих сообщений было отсутствие исследований, оценивающих клиническую функцию надпочечников. В основном обращаясь к обязательной роли FDXR в синтезе стероидных гормонов; у этих пациентов была предположена надпочечниковая недостаточность (4, 16).

В совсем недавнем исследовании такая надпочечниковая недостаточность была выявлена у двух тяжело пораженных братьев и сестер с FRM, DSD и гипертензией со стероидной картиной, свидетельствующей о дефиците 11-гидроксилазы (111). Это исследование также показало, что у ранее описанных мышей, несущих мутацию Fdxr R389Q также нарушена функция надпочечников с нарушением синтеза кортикостерона, что указывает на дефект FDXR-активности 11β-гидроксилазы (CYP11B1). Обзор ранее опубликованных случаев FRM показал, что 20/77 (26%) этих пациентов также имели в анамнезе тяжелые, часто угрожающих жизни событий или смертельных инфекций, свидетельствующих о надпочечниковой недостаточности (111). Только три стероидогенных фермента Р450, фермент расщепления боковых цепей холестерина P450scc (CYP11A1), 11β-гидроксилаза, P450c11β (CYP11B1) и альдостерон-синтаза, P450c11AS (CYP11B2) находятся в митохондриях и требуют донорства электронов от FDX и FDXR (рис. 1). P450scc является лимитирующим ферментом в стероидогенезе (1), поэтому вмешательство в его активность при дефиците FDXR должно нарушать весь стероидогенез, но поскольку кортизола вырабатывается в 100 раз больше, чем альдостерона (1), дефицит глюкокортикоидов является предсказуемым результатом. Однако для синтеза кортизола синтез кортизола также требует участия P450c11β, и действительно, у двух пациентов с дефицитом FDXR были явные признаки дефицита 11β-гидроксилазы (минералокортикоидная гипертензия, вторичная по отношению к перепроизводство DOC и повышенный уровень 11-дезоксикортизола в плазме) (111). FDXR также требуется P450c11AS, который катализирует последние три этапа в производстве альдостерона из дезоксикортикостерона (DOC) (1) (рис. 1); можно было бы ожидать, что нарушение P450c11AS проявится при потере соли, но избыточное производство DOC при нарушении P450c11 будет маскировать дефицит альдостерона. Два младенца с дефицитом FDXR не прожили достаточно долго, чтобы можно было исследовать их ренин-ангиотензин-альдостероновую ось (111).

Таким образом, неонатологи, неврологи и генетики, занимающиеся лечением таких пациентов, должны быть знакомы с угрожающей жизни возможностью надпочечниковой недостаточности при подозрении на FRM и обратиться за эндокринной помощью для оценки этой возможности, поскольку лечение надпочечниковой недостаточности может продлить выживаемость и качество жизни. Будущие исследования должны включать клиническое изучение резерва надпочечников путем проведения теста на стимуляцию ACTH с измерением, как минимум, уровня кортизола и 11 дезоксикортизола; такое тестирование ACTH должно стать рутинным при подозрении на нарушение FDX или FDXR. Клеточно-биологические исследования стероидогенеза и функции FDXR необходимы, но логичный подход, заключающийся в трансфекции нестероидогенных клеток векторами, экспрессирующими митохондриальный P450 плюс FDXR дикого типа или мутантного типа, оказался ненадежным из-за высокой фоновой активности FDXR в культивируемых клетках. Вместо этого использовали индуцированные плюрипотентные клетки, полученные из FDXR-дефицитных фибробластов пациентов, которые были дифференцированы in vitro в надпочечник-подобную линию, чтобы показать влияние мутаций FDXR на стероидогенез (111). Мы предполагаем, что у пациентов с менее тяжелыми мутациями FDXR, сохраняющими частичную активность, будет наблюдаться компенсированная недостаточность надпочечников, как это наблюдается при неклассических формах дефицита 21-гидроксилазы (112), липоидном CAH (113), дефиците P450scc (114) и дефиците POR без ABS (13, 35, 38, 115), однако, надпочечниковая недостаточность при этих неклассических формах CAH по-видимому, остается стабильной с возрастом, мы предполагаем, что клинические проявления при «неклассическом дефиците FDXR», как и при многих других митохондриопатиях, будут ухудшаться с возрастом, что потребует длительного мониторинга функции надпочечников.

Нарушения факторов, передающих электроны от NADPH к стероидогенным ферментам цитохрома P450 - это недавно признанная группа нарушений стероидогенеза, проявляющихся аналогично CAH и недостаточность надпочечников. Мутации в оксидоредуктазе P450 были впервые описаны в 2004 году и в настоящее время хорошо описаны клинически, генетически и биохимически. Мутации в цитохрома b5 были впервые описаны в 2010 году, вызывая изолированный дефицит 17,20-лиазы, но это остается одним из самых редких нарушений стероидогенеза. Мутации в FDXR были впервые описаны в 2017 году, вызывая нарушение зрения, нейропатическую потерю слуха и другие признаки митохондриопатии, но предсказуемые стероидогенные последствия не были найдены. В недавних работах сообщалось о надпочечниковой недостаточности у пациентов с тяжелым дефицитом FDXR; необходимы дополнительные тщательные клинические исследования стероидогенеза надпочечников и гонад у этих пациентов, а также ухаживающие за такими пациентами, должны знать о возможности потенциально смертельной надпочечниковой недостаточности у этих пациентов. Мутации FDX2, по-видимому, не участвует в нарушениях стероидогенеза, связаны с неврологическими расстройствами, но не с надпочечниковой недостаточностью. О мутациях в FDX1, которые участвует в стероидогенезе, пока не сообщалось, но мы прогнозируем, что они будут найдены и будут вызывать недостаточность надпочечников. Наконец, большинство генетических расстройств, не только тех, которые влияют на стероидогенез, сначала выявляются у более тяжелых больных, а более легкие случаи и «неклассические» заболевания, как правило, выявляются позже; поэтому тяжело пораженные FDXR-дефицитные пациенты, о которых первоначально сообщалось (111), вероятно, не представляют собой «типичную картину» дефицита FDXR; проницательные врачи должны быть внимательны к более легким формам этого заболевания. расстройства.



Figure 1. Simplified steroidogenic pathway. Only the human cytochrome P450 enzymes are shown; for figures showing all steroidogenic enzymes and other pathways, see (1). The ‘microsomal’ (Type 2) steroidogenic P450 enzymes are: P450c17 (17β-hydroxylase/17,20-lyase; CYP17A1), P450c21 (21-hydroxylase, CYP21A1), and P450aro (aromatase, CYP19A1); these three enzymes require electron donation from P450 oxidoreductase (POR) shown in bold green lettering. The 17,20-lyase activity of P450c17 is minimal in the absence of cytochrome b5 (b5). The mitochondrial (Type 1) steroidogenic P450 enzymes are: P450scc (cholesterol side-chain cleavage enzyme, CYP11A1), P450c11? (11β-hydroxylase, CYP11B1), and P450c11AS (aldosterone synthase, CYP11B2); these three enzymes require electron donation via ferredoxin (FDX) and ferredoxin reductase (FDXR), shown in bold red lettering. CYP11B2 catalyzes the three terminal steps (11-hydroxylation, 18-hydroxylation, and 18 methyl oxidase activity) in the production of aldosterone (Aldo) from deoxycorticosterone (DOC); each of these steps requires a pair of electrons donated from NADPH via FDX and FDXR.

Figure 2. Diagrams of the cell biology of electron transfer to P450 enzymes.