Посещений:
БОЛЕЗНЬ АЛЦГЕЙМЕРА

Терапевтический эффект фенилбутирата

Phenylbutyrate rescues dendritic spine loss associated with memory deficits in a mouse model of Alzheimer disease
Ana Ricobaraza, Mar Cuadrado-Tejedor, Sonia Marco, Isabel Pйrez-Otaсo, Ana Garcнa-Osta
Hippocampus Special Issue: Proteins and Proteomics Volume 22, Issue 5, pages 1040–1050, May 2012

Alzheimer's disease (AD) и старение ассоциированы с нарушением обучаемости are associated with impaired learning and memory, and recent findings point toward modulating chromatin remodeling through histone acetylation as a promising therapeutic strategy. Here we report that systemic administration of the HDAC inhibitor 4-phenylbutyrate (PBA) reinstated fear learning in the Tg2576 mouse model of AD. Tg2576 mice develop age-dependent amyloid pathology and cognitive decline that closely mimics disease progression in humans. Memory reinstatement by PBA was observed independently of the disease stage: both in 6-month-old Tg2576 mice, at the onset of the first symptoms, but also in aged, 12- to 16-month-old mice, when amyloid plaque deposition and major synaptic loss has occurred. Reversal of learning deficits was associated to a PBA-induced clearance of intraneuronal Aβ accumulation, which was accompanied by mitigation of endoplasmic reticulum (ER) stress, and to restoration of dendritic spine densities of hippocampal CA1 pyramidal neurons to control levels. Furthermore, the expression of plasticity-related proteins such as the NMDA receptor subunit NR2B and the synaptic scaffold SAP102 was significantly increased by PBA. Our data suggest that the beneficial effects of PBA in memory are mediated both via its chemical chaperone-like activity and via the transcriptional activation of a cluster of proteins required for the induction of synaptic plasticity and structural remodeling.


Риунки в оригинале статьи
 | 

Alzheimer's disease (AD) является нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся потерей памяти и снижением когнитивной способности, оно является наиболее распространенной причиной деменции во всём мире. Клинические симптомы являются проявлением прогрессивной дисфункции и дегенерации синапсов, что, в конечном счете, ведет к гибели клеток головного мозга, связанных с памятью (а именно, гиппокампа, неокортеса и amygdala). Изменениям в функции синапсов предшествует гибели нейронов (Ferrer et al., 1990; Scheff et al., 1996), а потеря синапсов, по-видимому, лучше всего анатомически коррелирует в когнитивными нарушениями (Terry et al., 1991). Предполагается, что усиленная продукция, олигомеризация и/или агрегация амилоида β (Aβ) пептидов из 40-42 остатков является центральной в патогенезе AD, а всё увеличивающиеся доказательства указывают на то, что усиленная аккумуляция внутри нейронов Aβ олигомеров лежит в основе ранних синаптических нарушений (Oddo et al., 2003; Billings et al., 2005; Tampellini et al., 2007, 2009). Растворимые Aβ олигомеры могут ингибировать long-term potentiation (LTP), уменьшать число шипов (spine) и плотность синапсов и тем нарушать память (Takahashi et al., 2002, 2004; Walsh et al., 2002; Dou et al., 2003; Shankar et al., 2007). Далее патология синапсов и нарушения познавательной способности возникают ещё до образования Aβ бляшек, а снижение внутриклеточного Aβ скореее, чем снижение внеклеточных отложений Aβ устраняют дефицит памяти у мышей, моделирующих AD (Dodart et al., 2002; Billings et al., 2005; Tampellini et al., 2009).
Недавние исследования указывают на то, что устранение патологии синапсов и ассоциированного дефицита памяти и познавательной способности может быть достигнуто с помощью иммунотерапии и малых молекул, которые ингибируют накопление Aβ (Walsh and Selkoe, 2004; Billings et al., 2005; Walsh et al., 2005), или с помощью энхансеров пластичности и ремоделирования синапсов. Последнее включает воздействия, которые усиливают сигнальные пути CREB (Gong et al., 2004; Smith et al., 2009) и модуляторы структуры хроматина (Ricobaraza et al., 2009; Kilgore et al., 2010). Образование новых синапсов и ремоделирование уже существующих, лежащих в основе процессов обучения и памяти нуждаются в изменениях генной экспрессии (Bailey and Kandel, 1993; O'Malley et al., 2000; De Roo et al., 2008). Модификации структуры хроматина посредством ацетилирования гистонов выступают в качестве фундаментального механизма для этого типа транскрипционной регуляции во время формирования памяти. Напр., системное применение ингибиторов histone deacetylase (HDAC) облегчает формирование памяти (Alarcon et al., 2004; Levenson et al., 2004; Vecsey et al., 2007) и устраняет дефицит памяти у разных моделей нейродегенерации (Alarcon et al., 2004; Fischer et al., 2007). Напротив, избыточная экспрессия в гиппокампе одного члена семейства HDAC, HDAC2, снижает ацетилирование гистона 4, ингибирует LTP и образование шипов (spine) и вызывает выраженные нарушения памяти у мышей (Guan et al., 2009). Системное применение HDAC ингибиторов, подавляющих избыточную экспрессию HDAC2 устраняет все недостатки синапсов и памяти (Guan et al., 2009). первоначально предполагалось. что ингибиторы HDAC изменяют генную экспрессию глобально, но последние исследования показали, что HDAC2 негативно регулирует экспрессию генов, участвующих в синаптической пластичности и памяти, таких как BDNF, Fos и NMDA receptor (NMDAR) субъединицы.
Ранее мы показали, что HDAC ингибитор sodium 4-phenylbutyrate (PBA) ослабляет дефекты пространственной памяти у моделей AD, мышей Tg2576, которые экспрессируют человеческий Aβ precursor protein (APP) вариант, сцепленный с AD (Ricobaraza et al., 2009). Хотя механизм не совсем понятен, он скорее всего связан с нормализацией уровней ацетилирования гистонов и последующей модификацией структуры хроматина и транскрипции генов (Ricobaraza et al., 2009). С др. стороны, PBA может действовать как как химических шаперон, обращающий в противоположную сторону неправильную локализацию и/или агрегацию белков, ассоциированных с болезнью у человека (Rubenstein and Zeitlin, 2000; Kubota et al., 2006). Из-а своей шаперонной активности PBA может способствовать укладке белка и облегчать очищение от Aβ агрегатов.
Здесь мы показали, что хроническое воздействие с помощью PBA в течение 5 недель устраняет ранние и долговременные нарушения в контекстуальной fear памяти у Tg2576 мышей и дикого типа (нетрансгенных) старых мышей и позволяют дальнейшее изучение лежащих в основе механизмов. Устранение дефицита памяти с помощью PBA коррелирует со значительным снижением накопления Aβ внутри нейронов и с восстановлением плотности шипов (spine) CA1 нейронов гиппокампа до почти контрольного уровня как у молодых. так и старых Tg2576 мышей. Устранение дефицита синапсов и памяти ассоциирует с увеличением экспрессии субъединиц NMDAR NR1 и NR2B и белков синаптического трафика и каркаса, которые, скорее всего, обеспечивают увеличение функциональной и структурной пластичности. Итак. наши результаты указывают на то, что улучшение памяти с помощью PBA обусловлено двойным механизмом, который зависит от его эффектов на транскрипцию генов и от его защищающего клетки эффекта шаперона.