Alzheimer's disease (AD) является нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся потерей памяти и снижением когнитивной способности, оно является наиболее распространенной причиной деменции во всём мире. Клинические симптомы являются проявлением прогрессивной дисфункции и дегенерации синапсов, что, в конечном счете, ведет к гибели клеток головного мозга, связанных с памятью (а именно, гиппокампа, неокортеса и amygdala). Изменениям в функции синапсов предшествует гибели нейронов (Ferrer et al., 1990; Scheff et al., 1996), а потеря синапсов, по-видимому, лучше всего анатомически коррелирует в когнитивными нарушениями (Terry et al., 1991). Предполагается, что усиленная продукция, олигомеризация и/или агрегация амилоида β (Aβ) пептидов из 40-42 остатков является центральной в патогенезе AD, а всё увеличивающиеся доказательства указывают на то, что усиленная аккумуляция внутри нейронов Aβ олигомеров лежит в основе ранних синаптических нарушений (Oddo et al., 2003; Billings et al., 2005; Tampellini et al., 2007, 2009). Растворимые Aβ олигомеры могут ингибировать long-term potentiation (LTP), уменьшать число шипов (spine) и плотность синапсов и тем нарушать память (Takahashi et al., 2002, 2004; Walsh et al., 2002; Dou et al., 2003; Shankar et al., 2007). Далее патология синапсов и нарушения познавательной способности возникают ещё до образования Aβ бляшек, а снижение внутриклеточного Aβ скореее, чем снижение внеклеточных отложений Aβ устраняют дефицит памяти у мышей, моделирующих AD (Dodart et al., 2002; Billings et al., 2005; Tampellini et al., 2009).
Недавние исследования указывают на то, что устранение патологии синапсов и ассоциированного дефицита памяти и познавательной способности может быть достигнуто с помощью иммунотерапии и малых молекул, которые ингибируют накопление Aβ (Walsh and Selkoe, 2004; Billings et al., 2005; Walsh et al., 2005), или с помощью энхансеров пластичности и ремоделирования синапсов. Последнее включает воздействия, которые усиливают сигнальные пути CREB (Gong et al., 2004; Smith et al., 2009) и модуляторы структуры хроматина (Ricobaraza et al., 2009; Kilgore et al., 2010). Образование новых синапсов и ремоделирование уже существующих, лежащих в основе процессов обучения и памяти нуждаются в изменениях генной экспрессии (Bailey and Kandel, 1993; O'Malley et al., 2000; De Roo et al., 2008). Модификации структуры хроматина посредством ацетилирования гистонов выступают в качестве фундаментального механизма для этого типа транскрипционной регуляции во время формирования памяти. Напр., системное применение ингибиторов histone deacetylase (HDAC) облегчает формирование памяти (Alarcon et al., 2004; Levenson et al., 2004; Vecsey et al., 2007) и устраняет дефицит памяти у разных моделей нейродегенерации (Alarcon et al., 2004; Fischer et al., 2007). Напротив, избыточная экспрессия в гиппокампе одного члена семейства HDAC, HDAC2, снижает ацетилирование гистона 4, ингибирует LTP и образование шипов (spine) и вызывает выраженные нарушения памяти у мышей (Guan et al., 2009). Системное применение HDAC ингибиторов, подавляющих избыточную экспрессию HDAC2 устраняет все недостатки синапсов и памяти (Guan et al., 2009). первоначально предполагалось. что ингибиторы HDAC изменяют генную экспрессию глобально, но последние исследования показали, что HDAC2 негативно регулирует экспрессию генов, участвующих в синаптической пластичности и памяти, таких как BDNF, Fos и NMDA receptor (NMDAR) субъединицы.
Ранее мы показали, что HDAC ингибитор sodium 4-phenylbutyrate (PBA) ослабляет дефекты пространственной памяти у моделей AD, мышей Tg2576, которые экспрессируют человеческий Aβ precursor protein (APP) вариант, сцепленный с AD (Ricobaraza et al., 2009). Хотя механизм не совсем понятен, он скорее всего связан с нормализацией уровней ацетилирования гистонов и последующей модификацией структуры хроматина и транскрипции генов (Ricobaraza et al., 2009). С др. стороны, PBA может действовать как как химических шаперон, обращающий в противоположную сторону неправильную локализацию и/или агрегацию белков, ассоциированных с болезнью у человека (Rubenstein and Zeitlin, 2000; Kubota et al., 2006). Из-а своей шаперонной активности PBA может способствовать укладке белка и облегчать очищение от Aβ агрегатов.
Здесь мы показали, что хроническое воздействие с помощью PBA в течение 5 недель устраняет ранние и долговременные нарушения в контекстуальной fear памяти у Tg2576 мышей и дикого типа (нетрансгенных) старых мышей и позволяют дальнейшее изучение лежащих в основе механизмов. Устранение дефицита памяти с помощью PBA коррелирует со значительным снижением накопления Aβ внутри нейронов и с восстановлением плотности шипов (spine) CA1 нейронов гиппокампа до почти контрольного уровня как у молодых. так и старых Tg2576 мышей. Устранение дефицита синапсов и памяти ассоциирует с увеличением экспрессии субъединиц NMDAR NR1 и NR2B и белков синаптического трафика и каркаса, которые, скорее всего, обеспечивают увеличение функциональной и структурной пластичности. Итак. наши результаты указывают на то, что улучшение памяти с помощью PBA обусловлено двойным механизмом, который зависит от его эффектов на транскрипцию генов и от его защищающего клетки эффекта шаперона.