Each day, about fifteen people are diagnosed with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in the United States alone. Unfortunately, the size of the pharmaceutical armamentarium that is presently available for the treatment of this fatal neurodegenerative disease in no way reflects that of the patient population. Riluzole — a glutamate antagonist — is the only FDA-approved drug that ameliorates the progression of ALS, and it is often used in conjunction with the muscle-strengthening dietary supplement creatine. Two new papers showcase important data on the effectiveness of these compounds in the treatment of ALS.

ALS | SOD

Широко распространённое использование creatine у пациентов с ALS базируется в основном на результата, полученных на мышиных моделях болезни, у которых мутантная человеческая superoxide dismutase (SOD) избыточно экспрессировалась. Creatine monohydrate защищает двигательные нейроны от дегенерации и существенно увеличивает выживаемость таких мутантов. Но эффект приёма creatine на прогрессирование ALS у людей до сих пор не был оценён, Dutch consortium опубликовл результаты их двойного слепого, placebo-controlled sequential клинического испытания в Annals of Neurology.

К сожалению группа не выявила достоверного эффекта creatine на выживаемость или скорость функционального снижения riluzole-леченных пациентов. Эти результаты указывают на то, что патологические механизмы ALS м.б. фундаментально различными у модельных мышей и страдающих людей.

Несмотря на это, мышиная SOD1мутантная модль ALS является одной из лучших на сегодня, новые надежды возрождает открытие Jasna Kriz и др., что комбинация трёх лекарств существенно задерживает начало симптомов и увеличивает среднюю продолжительность жизни у этих модельных мышей. Работая над гипотезой, что множественные пути вносят вклад в патогенез ALS s, Kriz et al. нашёл три разных предполагаемых патологических механизма — высвобождение провоспалительных молекул активрованной микроглией, glutamate-обусловленной excitotoxicity и повышенными концентрациями внутриклеточного кальция — и использовал совметсное лечение с помощью minocycline, riluzole и nimodipine, соотв.

Т.к. minocycline и nimodipine уже используются при др. заболеваниях, то любое потенциальное преимущество этой комбинации с riluzole м.б. использовано у ALS пациентов довольно быстро. Надеемся, что этот коктейль из трёх лекарств не испытает ту же судьбу, что creatine при переходе с мыши на человека.

Alex McCampbell, Tracy Cole, Amy J. Wegener, et al. Antisense oligonucleotides extend survival and reverse decrement in muscle response in ALS models. Journal of Clinical Investigation, 2018; DOI: 10.1172/JCI99081

Новое исследование, проведенное в Washington University School of Medicine in St. Louis, предложило экспериментальную терапию наследственной формы ALS, которое удлиняло продолжительность жизни и устраняло признаки нейро-мышечных повреждений у мышей и крыс. Эти находки привели к фазе 1/2 клиническъ испытаний, чтобы проверить эффективность данного лекарства и у людей с ALS, у которых белезнь была вызвана мутацией в гене SOD1.

"Это лекарство обнаруживает впечатляющий эффект у мышей и крыс при использовани одной или двух доз," сказал Timothy Miller. "Но пока мы не знаем работаетли оно у людей, но полны надежд. Мы завершили первую фазу тестирования безопасности и теперь мы работаем над выяснением правильной дозы."

Около 10% случаев ALS является наследственным. Из них приблизительно 5 вызывается мутациями в SOD1. Такие мутации заставляют белок SOD1 быть чрезмерно активным, следовательно, снижение уровней белка может помочь ALS пациентам с мутациями в SOD1.

Пациенты с ALS мало средств для лечения. Только два лекарства одобрены Food and Drug Administration (FDA) для ALS, и оба лишь слегка замедляют течение болезни.

В сотрудничестве с Ionis Pharmaceuticals, Miller с колл. тестировали базирующиеся на ДНК соединения, блокирующие в теле продукцию белка SOD1. Было протестировано два таких соединения -- известных как антисмысловые олигонуклеотиды или для краткости oligos -- на мышах и крысах. Животные были генетически модифицированы так, что они несли мутантную форму человеческого гена SOD1. В возрасте нескольких мес. каждое животное начинало испытывать затруднения при хотьбе и приеме пищи.

Мышам давали anti-SOD1 oligo или плацебо на 50-й день и вторую дозу спустя 6 недель. Мыши, получавшие активное лекарство сохраняли свой вес на 26 дней дольше и жили на 37 дней дольше тех, что получали плацебо, т.е. продолжительность жизни увеличивалась на 22%.

Тестирование было проведено и на крысах. Крысы, получавшие активный oligo жили значительно лучше, чем получавшие плацебо. Они сохраняли свой вес на более чем 9 недель дольше и жили на 8-9 недель дольше.

Oligos устраняло также признаки нейромышечных повреждений у животных. У 9-недельных мышей, несущих мутантный ген SOD1 уже обнаруживаются молекулярные признаки нарушений нейромышечной функции. Чтобы установить, что лекарство может устранять это снижение, исследовали воздействовали на 9-недельных крыс anti-SOD1 oligo или плацебо. Мышечная функция постоянно улучшалась в течение следующих 8 недель у мышей, получавших активное лекарство, но продолжала снижаться в группе плацебо. Признаки нейрологических повреждений усиливались в обеих группах, но они увеличивались вдвое быстрее у мышей, получавших плацебо.

Фаза 1/2 клинического испытания, базирующаяся на исследованиях Miller's, проведена, чтобы оценить безопасность использования oligos у людей. Первоначальное испытание безопасности не выявило каких-либо выраженных осложнений. Теперь тестируются разные дозы и режимы, чтобы найти наиболее эффективный способ снижения уровней SOD1, не вызывая нежелательных побочных эффектов.

"В испытании пока недостаточно пациентов, чтобы реально оценить эффект лекарства на болезнь. Но мы находимся на высоте тестирования гипотезы, что люди с ALS, вызываемым мутациями в SOD1 могут извлекать пользу от этого лечения. " Информацию об испытании (number NCT02623699) можно найти на сайте clinicaltrials.gov.