Посещений:
б-нь Алцгеймера

NSAIDs против Aβ42
Zhou, Y. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs can lower amyloidogenic Aβ42 by inhibiting Rho. Science 302, 1215–1217 (2003) | Article |  PubMed |  ChemPort

FURTHER READING
Weggen, S. et al. A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Aβ42 independently of cyclooxygenase activity. Nature 414, 212–216 (2001) |  Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort
In addition to their role in preventing pain and inflammation, some nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as sulindac sulphide, ibuprofen and indomethacin, have the unexpected benefit of reducing the risk of developing Alzheimer's disease. But why only certain NSAIDs seem to protect against Alzheimer's disease is a perplexing question. According to a recent study published in Science, the answer, it seems, depends on the interaction of these drugs with the small GTP-binding protein (G protein) Rho, and Rho's influence on what forms of amyloid-β (Aβ) are produced.
Aβ пептид образуется, когда amyloid precursor protein (APP) разрезается γ-secretase, но из-за того, что γ-secretase м. разрезать APP в разных точках, пептиды Aβ образуются разной длины (38, 40 или 42 аминокислоты). Но вариант из 42 аминокислот, Aβ42 предоминирует в бляшках оловного мозга, которые являются патогенетическими признаками б-ни Алцгеймера. Предыдущие исследования подтвердили, что определенные NSAIDs защищают от б-ни Alzheimer's , уменьшая количество Aβ42, за счёт неизвестного механизма, который не зависит от их противо-восплительной активности. Т.к. было показано, что NSAIDs ингибируют также передачу сигналов посредством малого G белка Ras, то Zhou и др. решили исследовать эффекты передачи сигналов small G-protein на регуляцию Aβ42.
Они впервые показали, что увеличение активности малых G белков в культивируемых клетках селективно увеличивает концентрацию Aβ42 среди всех Aβ, это увеличение м.б. полностью блокровано с помощью NSAIDs sulindac sulphide и ibuprofen. Эта активность нацелена на Rho, которые участвуют в многочисленных клеточных процессах, включая миграцию и жизнеспособность клеток, регуляцию транскрипции и везикулярный транспорт.
В культивируеых клетках ингибирование Rho effector Rho-associated kinase (Rock) с помощью Y-27632 уменьшает уровни Aβ42 концентрационно-зависимым способом, было также показано, что блокирование Rho-обусловленного увеличения Aβ42, подтверждает, что Rock действует ниже Rho на пути регуляции Aβ42. Более того, обработка трансгенных мышей, моделирующих б-нь Алцгемера, с помощью Y-27632 снижает уровень Aβ42 в головном мозге и соотношение Aβ42 ко всем Aβ. Итак, Rho–Rock путь играет важную роль в регуляции уровней Aβ42 и in vitro и in vivo.
Авт. затем показали, что NSAIDs sulindac sulphide, ibuprofen и indomethacin ингибируют активность Rho. Нпротив, NSAIDs naproxen, meloxicam, SC-560 и piroxicam, которые оказались неэффективными в понижении уровней Aβ42, обнаруживали незначительное влияние на активность Rho. Снижающие уровни Aβ42 NSAIDs увеличивали также уровни Aβ38,предполагается, что активность Rho и Rock затрагивает и Aβ42 и Aβ38 уровни. Предполагается, что передача сигналов Rho–Rock модулирует специфичность расщепления с помощью γ-secretase, и что NSAIDs , следовательно, также влияют на расщепляющую активность γ-secretase через их взаимодействие с Rho.
Побочные эффекты NSAIDs, которые включают токсичность для ЖКТ и почек, м. препятствовать их длительному использованию для предупреждения б-ни Alzheimer's, но выявление Rho-ингибирующей активности этих лекарст ведёт к новаому подходу для лечения этой болезни.