Alzheimer's Disease
БОЛЕЗНЬ АЛЦГЕЙМЕРА: ДИАГНОСТИКА и ЛЕЧЕНИЕ

Expertise in Amyloid Aids Alzheimer's Research

Vicki Brower

" Хорошие белки, уходящие плохо " являются одним из способов характеризовать причины двух нейродегенеративных состояний,  болезни Алцгеймера и Creutzfeld-Jakob,  обе из которых  разрушают познавательные функции и в конечном счете убивают свои жертвы. В каждом случае аберрантный белок - преступник, участвует в патогенезе болезни. Creutzfeld-Jakob - инфекционная болезнь, в которой аномальные белки - prions - инфицируют и уничтожают мозговые ткани. При Алцгеймере, формируются токсические отложения amyloidного белка, среди других, когда эти белки взаимодействует с sulfated glycosaminoglycans, или GAGs. Это взаимодействие ведет к скоплению аномальных amyloid белков и GAGs и формированию нерастворимых фибрилл или листков neurotoxic amyloidных отложений в мозгу.

Amyloid Fibrillogenesis: Themes and Variations. From Current Opinion in Structural Biology, 2000, 10:60-68.

Inhibition of Amyloid Formation: A Strategy to Delay the Onset of Alzheimer's Disease. From Current Opinion in Chemical Biology, 1997, 1:260-267.

Approaches to Alzheimer's Disease. From Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4:4:377-382.

Alzheimer's Disease: Unraveling the Mystery  

Alzheimer's Association Advances in Alzheimer Research  

Alzheimer Web  

Alzheimer Research Forum  

UK Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit  

Creutzfeldt-Jakob Disease Foundation



 

Neurochem is developing a diagnostic test for Alzheimer's.
В настоящее время нет никаких определенных диагностических тестов, которые могут точно определять патологию на самых ранних стадиях, прежде, чем появятся симптомы и необратимые повреждения. Однако,компания Neurochem,  в Cан- Лаурент, Канада, надеется изменять диагностические и терапевтические агенты применительно к болезни Алцгеймера. Исходя из знаний функции и нарушений функции  amyloidных белков в человеческом теле, компания занимает нишу в борьбе против болезни Алцгеймера и других состояний, связанных с amyloid.
Neurochem подписало сделку с Nycomed Amersham Imaging из Лондона на проведение в течение следующих двух лет  коммерческого выпуска первого Alzheimer's диагностика, способного выявлять  amyloid fibrils в головном мозге - чего еще никто не мог делать.
Современные диагностические тесты - все еще далеки от идеала: они измеряют суррогатные маркеры спинномозговой жидкости, чтобы измерить уровни двух типов amyloids. Существуют также генетические тесты, чтобы идентифицировать индивидуумов с семейными формами Алцгеймера, которые имеют  Alzheimer's-сцепленные мутации в гене presenilin, и тех, которые имеют определенные изменения в ApoE гене, связанном с выше риском развития б-ни. Такая диагностика не измеряет непосредственно смертельные количества  amyloid fibrils.
С его терапевтической маленькой молекулой, компания Alzhemed, продвигается к Стадии II клинических испытаний, кроме того базирующаяся на антигене вакцина также находится в разработке, Neurochem все же имеет хороший шанс завоевать мировой рынок. Обе конкурируют.

Neurochem stands out for its amyloid protein technology.
Что отличает, Neurochem от других компаний, работающих над neurodegenerative болезнями - его стержневая технология амилоидного белка.

Amyloid Biology in Human Diseases

Аномальные амилоидные фибриллы формируются в результате накопления  белков, которые обычно находятся  в теле в растворимой,  безопасной форме, но преобразованы процессом болезни в нерастворимую, токсическую форму. В зависимости от специфичности затрагиваемого амилоидного белка, амилоидные бляшки могут откладываться  в различных органах при определенных  хронических воспалительных или автоиммунных  болезнях, включая болезнь Крона (Crohn's), воспалительную болезнь кишечника, rheumatoid артрит, ankylosing spondylitis, семейную средиземноморскую лихорадку, и типа 2 диабета, также как при некоторых хронических инфекционных болезнях, включая туберкулез, болезнь Хансена (Hansen's) (проказа), и остеомиэлита.
Является ли амилоидоз первичным, как при миэломах, или вторичным, как в болезни Крона, нет в настоящее время никаких данных.

The amyloid proteins differ, but the process is the same.
Хотя тип затрагиваемого амилоида или амилоидного предшественника варьирует в заисимости от болезни, процессы, с помощью которых хорошие amyloid белки станут плохими - и исход - являются одинаковыми во всех случаях. При Алцгеймере и hemorrhagic инсульте, вызванном амилоидной ангиопатией головного мозга, это - амилоидный β пептид, который и отвечает за болезнь; при rheumatoid артрите, это - amyloid A; при типа 2 диабете это - IAPP; и при первичном amyloidosis множественных миэлом это - легкая цепь иммуноглобулина. В каждом случае сложные углеводы, известные как протеогликаны, и их составляющие sulfated glycosaminoglycans, или GAGs, взаимодействуют со специфическим предшественником амилоидного белка и побуждают их формировать нерастворимые отложения амилоида, от которого организм не может избавиться самостоятельно.
Воспаление производит большой пул предшественников амилоидных белков циркулирующих в кровообращении, которые синтезируются в печени в ответ на цитокины, продуцируемые в процессе воспаления. Amyloid-увеличивающий фактор, продуцирующийся после длительного воспаления, может служить как центр инициации образования фибрилл. Белки базальных мембран, включая heparan sulfate proteoglycan, laminin, и collagen типа IV, также откладываются. Heparan sulfate влияет на amyloid белок-предшественник, чтобы формировать структуру beta-листка, характерную для паттерна упаковки белка при амилоидозе.

A Trojan Horse Approach



Synthetic GAG-like molecules compete with disease-causing GAGs.
Ключом в подходе Neurochem's к лечению amyloidных заболеваний является использование маленьких молекул, которые сталкиваются с взаимодействиями амилоидного белка, предотвращая их отпревращения в фибриллы, прежде всего, действуя как приманки. Компания разработаласинтетические, GAG-подобные белки, которые конкурируют с естественными GAG, предотвращая белок-предшественник от связывания с ними, и взаимодействуют с формированием и отложением смертельных amyloid сплетений.
Для диагностического теста синдрома Алцгеймера  Neurochem использует родственное соединение - воспроизводя тот же самый подход - который позволяет преодолевать  барьер между кровью и мозгом и связываться с аномальными фибриллами. Соединение  будет радиомеченным, что позволит увидеть аномальные массы.

Neurochem has mimics for a variety of disease-causing amyloids.
 Neurochem использует того же самого биохимического Троянского коня с другими соединениями для тестирования  людей с типа 2 диабетом, которые прерывают формирование amylin. IAPP и amylin участвуют в патогенезе диабета типа 2, АL (amyloid L) или легкая цепь immunoglobulin участвует в формировании множественных myeloma (рак) и idiopathic amyloidosis первичного амилоидоза; AA или amyloid А вовлечен в rheumatoid артрит, ювенильных rheumatoid артрит, ankylosing spondylitis, болезнь Крона, и семейную средиземноморскую лихорадку; amyloid beta или AB участвует в формировании  в cerebrovascular amyloidosis, который вызывает hemorrhagic инсульт; и AB или amyloid beta также участвует в формировании болезни Алцгеймера. Cerebril, другой препарат, дошел до  II стадии клинических испытаний для ранее неизлечимой  церебральной cerebral amyloid angiopathy (CAA), единственной основной причины инсультов, для которых не существует ни превнтивных мер ни острого лечения. При CAA, прогрессивная инвазия  в сосудистую стенку  amyloid фибрилл ведет к маленьким инсультам и кровоизлияниям. Хотя вообще одно такое кровоизлияние - не фатально, но они повторяются и причиняют высокую болезненность и смертность. Такие инсульты встречаются и у  одной четверти пациентов с б-нью Алцгеймера.
Fibrillex, который имеет обозначение orphan препарата  для вторичного amyloidosis, дошел до стдии II/III клинического испытания по предотвращению повреждений почек. Он будет также проверен и на пациентах, страдающих от др.болезней, включая rheumatoid артрит, болезнь Крона, и семейная средиземноморская лихорадка. Для типа 2 диабета, идентифицированы четыре потенциальных соединения  и они проверяются на предклинических  моделях диабета. Neurochem ожидает начинать проверять наиболее обещающего кандидата в 2002.

Are amyloid fibrils the cause or the effect?
Отностельно болезни Алцгеймера  еще бушуют споры о  ее патобиологии: являются ли амилоидные фибриллы причиной или результатом ("надгробной плитой" болезни, как выразился Lamontagne )? Некоторые ученые полагают, что tau белок более важен в процессе болезни, чем amyloid, тогда как другие полагают, что воспаление, обнаруживаемое в окружающих фибриллах, является главной причиной повреждения и что это воспаление м. б. следствиемотложения  beta amyloidа.  Этот лагерь проверяет противовоспалительные лекарства, такие как cyclooxygenase 2 (COX-2), inhibitor Celebrex (celecoxib) для лечения Алцгеймера.
Директор GlaxoSmithKline's, Allen Roses, является главным сторонником связи ApoE. Тем временем, Bristol-Myers Squibb, Merck, Elan и Eli Lilly сторонники ингибиторов beta-и gamma-secretase. Эти ферменты - proteases, или молекулярные ножницы, которые вовлечены в формирование amyloidных белков. Некоторые ученые, однако, полагают, что поскольку секретазы обнаруживаются по всему телу, то  они не являются  привлекательными мишенями, так как их блокирование не м. вести к главным побочным эффектам из-за неспецифичности воздействия. Подобно Neurochem, Elan разрабытывает собственную базирующуюся на пептидах  вакцину.

Is brain amyloid related to amyloid deposits elsewhere?
В последнее время некоторых ученые возвращаются к мнению Neurochem's - что amyloid является не только обязательной частью процесса болезни Алцгеймера, о и непосредственным  результатом болезни. Все еще меньшинство признает, что amyloid в головном мозге связан с отложениями amyloidа  в других местах тела  в ряде несоизмеримых болезней, связанных с воспалением, которые затрагивают почки, селезенку и печень также как и мозг. Ставка Neurochem's на то, что amyloidный белок - и методы предотвращающие его преобразование в токсические отложения - является ключом к б-ни Алцгеймера  и многим другим болезням. Если испытания докажут правильность предположений компании, это поможет облегчать страдание миллионов пациентов и их cемей, а  также позволит  науке продвинуться в лечении  других amyloid-связанных состояний.


Nature Reviews Drug Discovery 3, 726 (2004); doi:10.1038/nrd1516
Vaccine approach for Alzheimer's disease revisited

Simon Frantz
Наблюдаение за пациентами, принявшими участие в испытаниях Alzheimer's вакцины, показало, что в некоторых случаях она м. оказаться успешной.
The concept was dealt a blow when a Phase IIa trial on a vaccine (AN-1792; Elan/ Wyeth) — which targets the amyloid-β (Aβ) peptide that forms the brain plaques in AD — was halted in January 2002 after four subjects developed inflammation of the central nervous system. In March 2002, Elan withdrew the vaccine from clinical trials after the number of patients with inflammation rose to 18.
But a follow-up of the trial subjects indicates that the vaccine might have benefited some patients. Data presented at the 9th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders in Philadelphia showed a trend in improved memory with vaccine responders compared with placebo. However, other cognitive analyses, such as Mini-Mental State Examination, showed no improvement, but the study was not powered for the various clinical endpoints and was halted after patients received only two doses. Together with four autopsy cases that showed a depletion of brain amyloid plaques, the data indicate that amyloid immunotherapy can elicit an immune response that in some cases could lead to amyloid clearance.
"AN-1792 clearly had a biological response," says Dale Schenk, Chief Scientific Officer at Elan. "Now we need to better understand the observed effects."
Perhaps counterintuitively, some study cohorts found that a positive response correlated with a reduction in brain volume, a factor widely thought to correlate with degeneration in the disease state.

Roger Nitsch from the University of Zurich Medical School, Switzerland, who investigated the Zurich cohort, observed that brain volume was reduced after one year, but that patients responding cognitively had a compensatory increase in brain volume after two years. Nitsch thinks that the loss in volume could be due to the clearance of amyloid plaques accompanied by a concurrent loss in activation of cells called astrocytes that support neuron function. With regards to the recovery in volume, Nitsch says, "in the best of all worlds, this could be a sign of regeneration taking place after amyloid removal." Nitsch hopes other participating centres will collaborate on similar tests that will confirm or refute this hypothesis.
Ultimate success would not only provide a viable option for controlling the disease, but will also provide positive evidence for the amyloid hypothesis — that is, amyloid plaques are the primary cause of AD rather than the result of it. "The new studies provide additional proof of concept that β-amyloid plays a crucial role in Alzheimer's disease," says Nitsch. But Stephen Robinson, Deputy Head, Department of Psychology, Monash University, Australia, takes a different tack. "Many outcomes of the study were either neutral or negative, and collectively they refute the amyloid hypothesis," he says.
A paper by Frank LaFerla and colleagues adds weight to the amyloid hypothesis by showing that treatment with anti-Aβ antibodies in transgenic mice resulted in clearance of Aβ and a protein called tau (Oddo, S. et al. Neuron 43, 321–332 (2004)). Tau is another potential part of the AD equation, forming neurofibrillary tangles inside brain cells that kill the cells in AD. Aβ clearance occurred before tau clearance and only early forms of tau were cleared, indicating that early intervention with Aβ immunization might be useful for clearing both hallmark lesions of AD.
But AN-1792 was similarly successful in preclinical studies, only to lead to the Phase IIa results. "The trouble is that mouse models are not AD, and much of this strategy is based on the questionable hypothesis that AD is caused by Aβ accumulation," says Patrick McGeer, from the Kinsmen Laboratory of Neurological Research, University of British Columbia, Canada.
In the meantime, Elan and Wyeth are developing 'next-generation' forms of immunotherapy that induce the favourable antibody response but avoid triggering the T-cell response that is thought to lead to the adverse inflammation. Given the lack of unequivocal information, Schenk says that all these issues require pragmatic solutions. "Now that we know that this approach can affect levels of beta-amyloid plaques," he says, "we need to understand what clinical effects this might have for the patients."

См. также АЛЬЦГЕЙМЕР НЕ ПРОЙДЕТ! (2006 № 9 "В МИРЕ НАУКИ")

Jessica E. Young, Lauren K. Fong, Harald Frankowski, et al. Stabilizing the Retromer Complex in a Human Stem Cell Model of Alzheimer's Disease Reduces TAU Phosphorylation Independently of Amyloid Precursor Protein. Stem Cell Reports, 2018; DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.01.031

Исследователи установи ли, что соединение, которое усиливает кругооборот белков внутри клетки, снижает продукцию предвестников (forerunners) двух белков, участвующих в гибели клеток головного мозга.
Болезнью Альцгеймера страдают более 5 миллионов американцев. Это связано с потерей памяти, мышления, нахождения пути и мыслительных навыков, а также с др. подрывающими здоровье проблемами. Возраст главный фактор риска.
Ткани людей с болезнью Альцгеймера обнаруживают агрегаты двух типов из белков. Один, amyloid beta, накапливается вне клеток головного мозга; др., наз. белком Tau собирается внутри клеток. Оба этих токсических белка, как полагают, вызывают гибель клеток головного мозга.
Недавно исследователи подтвердили, что эти белки накапливаются из-за дефекта в системе, которая переправляет белки внутри клетки. Белки переправляются в покрытые мембраной упаковывающие структуры, наз. эндосомами.
Система, которая обеспечивает перемещение их внутри клетки, наз. эндосомная сеть. Для белков, чтобы быть соотв. образом преобразованными, удаленными или переработанными, эта система д. функционировать правильно.
В новом исследовании установлено, что соединение, которое поддерживает функцию эндосомной сети, существенно сокращает продукцию амилоида β и предшественников белка Tau protein.
Jessica Young отметила, что целенаправленно вызываемые дефекты эндосомной сети, путем открытия лекарств или др. терапевтических воздействий, таких как генотерапия, могут быть многообещающими стратегиями против болезни Альцгеймера.
В своем исследовании Young с коллегами получали клетки кожи от пациентов с болезнью Альцгеймера и от пациентов без признаков деменции. Поскольку все клетки содержали один и тот же геном, то клетки кожи от пациентов с болезнью Альцгеймера содержали одни и те же генетические мутации, которые затрагивали клетки гоа пациентов.
Исследователи затем "преобразовывали" клетки кожи путем перепрограммирования их, чтобы они действовали как стволовые клетки. Такие клетки, наз. индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, были способны развиваться в любой тип клеток.
Young с коллегами оказались способны получать нейроны, которые имели тот же самый генетический состав, что и пациенты, от которых были взяты выборки кожи.
Выращенные в лаб. клетки от пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживали ту же самую тенденцию генерировать избыток амилоида β и предшественника белка Tau, которые обнаруживались и в клетках головного мозга от пациентов. Это позволило исследователям измерять продукцию амилоида β и белка Tau в этих полученных из стволовых клеток нейронах.
Исследователям хотелось посмотреть, будет ли улучшаться функция эндосомной сети в лаб. условиях, если будут изменены амилоид и белок Tau в этих клетках человека.
Исследователи тестировали соединение, которое стабилизирует и поддерживает функцию сборки белка, наз. retromer. Ретромер это ключевой белок в обеспечении упаковки в эндосомы, перемещающихся по эндосомной сети чтобы достигать правильного места назначения.
Исследователи установили, что соединение, наз. R33, улучшает функцию ретромера. Это ведет к существенному снижению продукции амилоида β и белка tau, который готов к агрегации, образованию phosphorylated-Tau.
Исследователи также использовали клетки для проверки гипотезы, что продукция амилоида β управляет продукцией phosphorylated-Tau.
Накопление двух белков, по-видимому, тесно связано. Но когда исследователи использовали инструмент редактирования генома CRISPR, для создания клеток, которые не продуцируют необходимые предшественник амилоида &beta, то соединение R33 всё ещё было эффективным в снижении phosphor-Tau. Этот результат указывает на то, что этот путь может действовать без содействия со стороны амилоида beta.
" Находки подтверждают, что иногда вышестоящая система затрагивает продукцию амилоида beta и фосфорилированного-Tau независимо," говорит Young. "Можно будет использовать эти линии клеток для идентификации, каким может быть этот из этих вышестоящих дефектов, и может ли он также стать мишенью для лечения болезни Альцгеймера."