Посещений:
Atazanavir

Atazanavir sulphate
Aarti Raja, John Lebbos & Peter Kirkpatrick
Nature Reviews Drug Discovery 2, No 11, 857-858 (2003); doi:10.1038/nrd1232

In June 2003, atazanavir sulphate (Reyataz; Bristol-Myers Squibb) — the first once-daily HIV-1 protease inhibitor — was approved by the US FDA for the treatment of HIV-1 infection in combination with other antiretroviral agents. Will its favourable dosing schedule and side-effect profile lead to success in this crowded и complex market?


Рис.1.  | Atazanavir sulphate.


Рис.2.  | Market for anti-HIV drugs.

Табл.1 Marketed once-daily drugs for HIV therapy

1. Pomerantz, R. J. & Horn, D. L. Twenty years of therapy for HIV-1 infection. Nature Med. 9, 867-873 (2003). | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort
2. Carr, A. Toxicity of antiretroviral therapy и implications for drug development. Nature Rev. Drug Discov. 2, 624-634 (2003). |  Article  | PubMed |  ISI |  ChemPort
3. Fassler, A. et al. Aza-peptide analogues as potent human immunodeficiency virus type-1 protease inhibitors with oral bioavailability. J. Med. Chem. 39, 3203-3216 (1996). | Article |  PubMed |  ISI
4. Priestle, J. P. et al. Comparative analysis of the X-ray structures of HIV-1 и HIV-2 proteases in complex with CPG 53820, a novel pseudosymmetric inhibitor. Structure 3, 381-389 (1995). |  PubMed |  ISI |  ChemPort
5. Bold, G. et al. New aza-dipeptide analogues as potent и orally absorbed HIV-1 protease inhibitors: cиidates for clinical development. J. Med. Chem. 41, 3387-3401 (1998). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort
6. Robinson, B. S. et al. BMS-232632, a highly potent human immunodeficiency virus protease inhibitor that can be used in combination with other available antiretroviral agents. Antimicrob. Agents Chemother. 44, 2093-2099 (2000). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort
7. FDA Drug Approvals List [online] (cited 9 September 2003). < 2003/21567_reyataz_lbl.pdf> (2003).
8. Albrecht, M. A. et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N. Eng. J Med. 345, 398-407 (2001). | Article |  ISI |  ChemPort
Заболеваемость и смертность от human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) существенно снизились в последние годы благодаря highly active antiretroviral therapy (HAART), базирующейся на комбинации лекарств, которые ингибируют ключевые энзимы жизненного цикла HIV-11. Однако часто развивается лекарственная устойчивость и в результате HAART не даёт желаемого успеха. Основным фактором в развитии лекарственной устойчивости является то, что необходимо практически совершенное соответствие для подержания вирусной супрессии и это часто связано с токсичностью лекарств, взаимодействием лекарств и со сложностью сегодняшних режимов HAART2.

Therapeutic hypothesis


Первое anti-HIV лекарство, zidovudine (Retrovir; GlaxoSmithKline) — нуклеозидный аналог ингибитора HIV-1 reverse transcriptase, который синтезирует вирусную ДНК — используется с 1987, за ним последовали некоторые др. nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)1.Однако даже в комбинации они м. вызывать только временную вирусную супрессию. Эра HAART началась в поздние 1990s, когда было показано, что добавление лекарств, которые ингибируют HIV-1 protease — которая превращает незрелый вирусный полипептид в энзим, существенный для репликации вирусов, и структурные белки — к двум NRTIs вызывает выраженную и длительную редукцию вирусной обременённости1. Сходные результаты были позднее получены с добавлением non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) к двум NRTIs и с комбинацией двух NRTIs с protease inhibitor (PI) или с NNRTI.
C начала 2003, было одобрено 6 PIs — saquinavir (Invirase/Fortovase; Roche), indinavir (Crixivan; Merck), ritonavir (Norvir; Abbott), nelfinavir (Viracept; Pfizer), amprenavir (Agenerase; Vertex) и lopinavir/ritonavir (Kaletra; Abbott). Однако эти лекарства нуждаются во многих ежедневных дозах и обычно дают выраженные побочные эффекты — в частности, метаболческие аномалии, такие как перераспределение жира в теле, повышенные уровни в сыворотке триглицеридов и холестерола и устойчивость к инсулину — это вносит вклад в уменьшенную восприимчивость (compliance) и последующий повышенный риск возникновения лекарственной устойчивости2.

Drug properties


Исследования с серией azadipeptides, предназаняенные для воспроизведения временного состояния реакции расщепления пептида с помощью HIV-1 protease, идентрифицировали ведущие соединения, которые или обладают мощной противовирусной активностью против мутантных линий HIV-1 или хорошошим эффектом при оральном приёме, но не обоими3. Последующая опитимизация с использованием рентгено-структурных данных по комплексу ингибитор-протеаза4 привела к открытию atazanavir sulphate (Рис. 1), который обнаружил прекрасную антивирусную активность и высокую эффективность при оральном приёме5 и который м.б. использован в комбинации с др. антиретровирусными агентами6.

Clinical data


В рандомизированных, дважды слепых испытаниях с участием 810 treatment-naive пациентов, atazanavir sulphate спавнивался с NNRTI efavirenz (Sustiva; Bristol-Myers Squibb), каждый из которых применялся в фиксированной дозе в комбинации с NRTIs lamivudine (Epivir; GlaxoSmithKline) и zidovudine. После 48 недель, 67% пациентов, получавших atazanavir sulphate (400 mg один раз в день) реагировали на лечение — xxxnj проявлялось в достижении и поддержании концентраций HIV РНК на уровне <400 копий на мл — по сравнению с 62% пациентами, получавшими efavirenz (600 mg один раз в день)7.
Dj втором рандомизированном испытании с участием 467 treatment-naive пациентов, после 48 недель, реагировали 67% пациентов, получавших atazanavir sulphate (400 mg один раз в день) в комбинации с NRTIs lamivudine и stavudine (Zerit; Bristol-Myers Squibb), по сравнению с 59% пациентами, получавшими nelfinavir (1,250 mg дважды в день) и ту же самую комбинацию NRTIs7.
Atazanavir sulphate (400 mg ежедневно) был сравнен с lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg дважды в день), каждый в комбинации с двумя NRTIs, в рандомизированном испытании с участие 229 пациентов, которые оказались нечувствительны к одному предыдущему PI-включающему режиму лечения. После 24 недель, 54% пациентов, получавших atazanavir sulphate, реагировали на лечение по сравнению с 75% пациентами, получавшими lopinavir/ritonavir7.
В двух испытаниях отслеживали изменения по важным липидным параметрам, связанными с повышенным риском сердечнососудистых заблеваний. В испытании, сравнивающем atazanavir sulphate с efavirenz у treatment-naive пациентов, уровни low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) и триглицеридов в atazanavir sulphate группе изменялись на 1% и -9%, соотв., после 48 недель, по сравнению с повышением на 18% и 23%, соотв., в efavirenz группе. А в испытании на пациентах, уже лечённых ранее, уровни LDL-C и триглицеридов после 24 недель лечения atazanavir sulphate снижались на 6% и 2%, соотв., по сравнению с повышением уровня на 5% и 55%, соотв., в lopinavir/ritonavir группе7.
Характеристика резистентных к atazanavir изолятов от прежде treatment-naive пациентов, обнаруживших вирологическую нечуствительность к atazanavir sulphate, показала, что все они имеют замену I50L protease энзиме. Изоляты с такой заменой обнаруживали специфическую к atazanavir резистентность, которая совпадала с повышенной чувствительностью к др. PIs7.

Indications


Atazanavir sulphate показан в комбинации с др. антиретровирусными агентами для лечения инфекции HIV-17.

Market analysis


D 2002 имелось почти 1.4 миллиона людей, которые были инфицированы HIV-1, из них примерно 475,000 имели СПИД (AIDS). Затраты на anti-HIV лекарства достигли US $4.8 биллионов в 2002 с NRTIs, которые образуют стержень HIV терапии и составляют самую большую часть (Рис. 2). PIs — в особенности nelfinavir и lopinavir/ritonavir — составляют ~30% от всего рынка HIV.
Сегодня нужда в лекарствах, которые активны против все возрастающей лекарственной резистентности HIV и в лекарствах, которые улучшают потребление (compliance) (связанное с лучшей переносимостью, дозированием или размерами пилюль). Atazanavir, является первым принимаемым один раз в день PI, с уникальным профилем побочных эффектов.
PIs рассматриваются как один из наиболее мощных классов ARVs и обычно используются для первоочередной терапии у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом (те.е с AIDS) и у пациентов, нечувствительных к NNRTI-based терапии. Однако PIs обычно ассоциированы с высокой pill-burden, плохой переносимостью и существенными побочными эффектами, в частности, метаболическими аномалиями, которые оказывают негативное влияния, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний, на drug compliance и самочувствие пациентов. Это привело к тому, что врачи стали предписывать ещё нелеченным пациентам меньше PIs, чем NNRTIs — в частности, efavirenz, из-за его меньших побочных эффектов, приёма один раз в день и относительно высокой эффективности8. Популяции лечащихся впервые и поддерживаемых (т.е., пациентов на постоянной ARV терапии) составляют большой сегмент рынка HIV (>US $3.2 billion) и и будут главной мишенью для упрощенной терапии.

A shift back to the PIs?


Atazanavir обнаруживает уникальные аттрибуты по сравнению с др. PIs; отн имеет важные преимущества в отношении связанных с липидами побочных эффектов по сравнению с PIs nelfinavir и lopinavir/ritonavir, а также NNRTI efavirenz, и он принимается один раз в день (2 пилюли) по сравнению с приёмом два раза в день lopinavir/ritonavir и двух пилюль дважды в день nelfinavir. Это упрощает лечение с atazanavir. Как видно из Табл. 1 atazanavir становится первым в группе PI. Ожидается, что в последующие годы врачи снова начнут отдавать предпочтение PIs благодаря atazanavir.

Favourable resistance profile


Atazanavir обнаруживает предпочтительный профиль резистентности, которые также м. обеспечить ему определенные преимущества как средства first-line терапии. Барьер резистентности и уровень перекрестной резистентности этого класса отличается и PIs имеют определенные преимущества по сравнению с NNRTIs в этом отношении. Одиночная мутация в HIV-1 reverse transcriptase, K103N, м. вызывать перекрёстную резистентность ко всем трём одобренным NNRTIs. Напротив, резистентность к PIs возможна при накоплении и взаимодействии нескольких мутаций в HIV-1 protease. Ключевые мутации резистентности, связанные с atazanavir, это I50L и N88S. Мутация I50L является специфичной для резистентности к atazanavir. Однако вирусы с мутацией I50L остаются чувствительными к др. PIs7. Следовательно, atazanavir имеет преимущества при использовании в качестве лекарства first-line PI, т.к. сохраняется возможность дальнешего эффективного лечения.

Use in treatment-experienced patients?


Хотя atazanavir и обладает предпочтительными характеристиками для лечения ещё нелеченных пациентов. его активность у пациентов уже леченых менее очевидна. У таких пациентов переживших неэффективность PI-based терапии, режим терапии atazanavir с двумя nucleoside аналогами оказывается менее эффективным после 24 недель по сравнению с lopinavir/ritonavir с двумя nucleoside аналогами7. В этом сегменте рынка, несмотря на определенные преимущества lower pill burden, преимущества в конкуренции на стороне lopinavir/ritonavir, который предпочитается многими клиницистами. Тем не менее продажи atazanavir и для лечения уже леченных пациентов смогут помочь увеличению общих продаж его до US $500 million к 2012.