Посещений:
Рак

Лечение Bevacizumab

Bevacizumab
Mohamed Muhsin, Joanne Graham, Peter Kirkpatrick
Nature Reviews Drug Discovery 3, 995-996 (2004); doi:10.1038/nrd1601


Рис.1.  | Simplified view of VEGF signalling and tumour angiogenesis.

Ferrara, N. et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nature Rev. Drug Discov. 3, 391–400 (2004). |  Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 285, 1182–1186 (1971). |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Kim, K. J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 362, 841–844 (1993). |  Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Presta, L. G. et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res. 57, 4593–4599 (1997). |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Parkin, D. M. et al. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur. J. Cancer 37, S4–S66 (2001). |  Article |  PubMed |  ISI

Hurwitz, H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335–2342 (2004). |  Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

FDA labelling information [online], <label/2004/125085lbl.pdf> (2004).

In February 2004, bevacizumab (Avastin; Genentech), an antibody against vascular endothelial growth factor, was approved by the US FDA for the first-line treatment of metastatic colorectal cancer, a leading cause of cancer deaths worldwide. As the first approved agent to target tumour angiogenesis, it now looks set to become a blockbuster, helped by anticipated approvals for other cancer types, including non-small-cell lung cancer and renal cell cancer.
Ангиогенез - развитие новых кровеносных сосудов из предсуществующей васкулатуры - играет ключевую роль в нормальном развитии, а также в некоторых болезнях, таких как рак. Для опухолей рост вне определенных размеров нуждается в сети кровеносных сосудов, которые поставляют питательные вещества и кислород и удаляют отходы (1).

Basis of discovery


Гипотеза, что ингибирование ангиогенеза м.б. эффективным в противоопухолевой стратегии, существует уже более 30 лет (2). Известно, что опухолевый ангиогенез обеспечивается диффузными факторами, продуцируемыми опухолевыми клетками (1).
В 1980s был выделен vascular endothelial growth factor (VEGF), мощный стимулятор роста эндотелиальных клеток (1). Сегодня известно, что VEGF, который активирует рецепторные тирозин киназы на поверхности эндотелиальных клеток (Рис. 1), является ключевым регулятором нормального и патологического роста кровеносных сосудов (1). В начале 1990s было показано, что ингибирование VEGF-индуцированного ангиогенеза с использованием мноклональных антител против VEGF заметно супрессирует опухолевый рост in vivo3">3) и это привело к созданию bevacizumab.

Drug properties


Bevacizumab является humanized версией моноклональных антител против VEGF, которые использовались в ранних экспериментах для проверки принципа действия (3,4). Он соединяется с VEGF, и это предупреждает взаимодействие VEGF с рецепторными тирозин киназами VEGFR1 и VEGFR2 (Рис. 1), и ингибирует рост линий опухолевых клеток человека у мышей (1). Ранние клинические испытания показали, что bevacizumab является единственным агентом относительно нетоксичным и что он м.б. использоваться в стандартных цитотоксических химиотерапевтических режимах, были начаты большие клинические испытания при нескольких типах рака, включая colorectal cancer (CRC)(1).

Clinical data


Было подсчитано, что CRC является четвёртой по частоте причиной смерти от рака (5). Многие годы химиотерапия боезней базировалась на традиционных цитотоксичеких лекарствах, в частности на 5-fluorouracil (5-FU) в комбинации с leucovorin (LV). Недавно добавление цитотоксических лекарств irinotecan (Camptosar; Pfizer) или oxaliplatin (Eloxatin; Sanofi-Aventis) к режиму 5-FU/LV продемонстрировало удлиннение выживаемости при CRC.
Bevacizumab в комбинации с базирующейся на 5-FU химиотерапии изучался в рандомизированных, контролируемых испытаниях в качестве первоочередного лечения пациентов с метастатической карциномой колона или прямой кишки (6,7). В кардинальной Phase III исследования, в которой участвовало более 800 пациентов, bevacizumab (5 мг/кг весе каждые 2 недели) или плацебо принимали пациенты в добавление к bolus-IFL (irinotecan 125 mg per m2 в/в, 5-FU 500 mg per m2 в/в и LV 20 mg per m2 в/в 1 раз в неделю в течение 4 недель через каждые 6 недель). Медиана общей выживаемости достоверно увеличивалась с 15.6 мес. при bolus-IFL + placebo до 20.3 мес. при bolus-IFL + bevacizumab (6,7). Сходное увеличение наблюдалось также в отношении progression-free выживаемости (6.4 против 10.6 мес.), величины общей чувствительности (35 % против 45%) и продолжительности ответа (7.1 мес. против 10.4 мес.).
Bevacizumab в целом переносился хорошо в этих испытаниях; однако, были отмечены некоторые серьёзные и неожиданные токсичности. В частности, приём bevacizumab ассоциировал с желудочнокишечными перфорациями и осложнениями с заживлением ран у более 2% пациентов (7). Др. неблагоприятные события, ассоциированные с bevacizumab, включали тромбоэмболические осложнения, гипертензию, кровотечения и протеинурию (7).

Indications


Bevacizumab, м.б. использован в комбинации с внутривенными вливаниями, связанными с базирующейся на 5-FU химиотерапии, в качестве лечения первой очереди у пациентов с метастатическими карциномами толстой и прямой кишки (7).

Market analysis


The uptake of bevacizumab in the United States has been widespread and rapid, aided by its approval by the FDA for use in combination with any 5-FU-containing regimen, thereby including both the widely prescribed irinotecan- and oxaliplatin-containing regimens (although mature data are only available from irinotecan clinical studies). The first complete quarter sales were reported to be US $133 million, and total sales for 2004 are forecast to be ~US $570 million.
In October 2004, the European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) announced a recommendation to approve bevacizumab for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC), which could pave the way for a European launch of the drug early in 2005. European approval, unlike that given by the FDA, is likely to be restricted to the use of bevacizumab given in combination with 5-FU and irinotecan until more clinical data become available. Nevertheless, with the strong sales growth in the United States, and European approval, we forecast sales in excess of US $1 billion for 2005 — an unprecedented level of growth for an anticancer drug.

Adjuvant use in colorectal cancer


Помимо исследований с метастатическими CRC, проводятся также два крупных клинических испытаний по добавлению bevacizumab к установленным вспомогательным режимам химиотерапии (применяемого после хирургического вмешательства). В августе 2004 сообщалось, что запланирована уже Phase III adjuvant изучения монотерапии bevacizumab. Adjuvant рынок в принципе более прибыльный, чем метастатический рынок, т.к. значительно большая популяция пациентов пользуется им для лечения и для более продолжительного лечения. Однако, в связи с влиянием на заживление ран необходимо осторожно назначать его в постхирургический период. Одобрение в качестве вспомогательного средства д. увеличить продажи bevacizumab до US $500 million в год.

Other cancer indications


Т.к. мРНК VEGF усиливает свою активность в большинстве опухолей у людей, то bevacizumab м.б. эффективным в широком круге раковых опухолей. Данные Phase II/III исследований при non-small-cell lung cancer (NSCLC) предполагается получить в середине 2005. В недавнем испытании Phase II у пациентов с прогрессирующим метастатическим NSCLC, добавление bevacizumab к стандартной carboplatin/paclitaxel химотерапии достоверно удлинняло время прогрессирования (до 32.1 против 18.4 недель), чем только при одной химиотерапии. Неблагоприятные осложнения включали серьёзные эпизоды кровотечений, связанных с опухолями, со сквамозной клеточной гистологией в качестве фактора риска, поэтому для дальнейших исследований отобраны пациенты только с adenocarcinoma. Хотя и нет гарантии, но одобрение bevacizumab для огромного NSCLC рынка, м. привести в 2006, к дальнейшему росту продаж до US $2 billion в год.
Испатания в Phase III проходят и для renal cell cancer (RCC). Bevacizumab как было установлено, лимитирован для использования в качестве самостоятельного агента при RCC, но исследование в комбинации со стандартным лечением, interferon, или с новым агентом erlotinib (Tarceva; Genentech/Roche) даёт обнадёживающие данные. При испытании в Phase II, 87% пациентов достигали клинического улучшения при лечении bevacizumab и erlotinib. В течение года 81% пациентов всё ещё оставалось живо. Одобрение для RCC м. увеличить продажи до US $125 million в год.

Other VEGF drug development


Подстёгнутые успехом с bevacizumab, разработка VEGF-связанных лекарств активировалась. Лидером становятся низкомолекулярный, принимаемый орально ингибитор VEGF рецепторных тирозин киназ vatalanib (Novartis/ Schering), который находится в испытаниях Phase III по перво-очередному и второй очереди лечению метастатических CRC. В июле 2004, Novartis предположил, что сможет зарегистрировать vatalanib для CRC во второй половине 2005, с предполагаемым сроком использования в начале 2006. Активность vatalanib выявлена также при испытания фазы I/II и в отношении RCC и glioblastoma. Если он будет запущен на тот же самый рынок, то vatalanib м. существенно потеснить на рынке доминирование bevacizumab - т.к. будучи малой молекулой, его цена будет ниже, чем у bevacizumab.
Др. заслуживающий внимания ингибитор VEGF, который м. потеснить доминирование bevacizumab является AZD6474 (AstraZeneca), который находится в испытаниях Phase II для solid tumours. AZD6474 является малой молекулой ингибитора VEGF рецепторных тирозин киназ и как сообщается обладает также ингибирующими эффектами на epidermal growth factor receptor (EGFR); двойное EGFR- and VEGF-направленное действие представляет огромный интерес для научных и коммерческих перспектив.
In summary, bevacizumab has the potential to revolutionize cancer treatment and to have a massive market impact. Even with our conservative patient-share forecasts, and assuming approval in only three indications (CRC, NSCLC and RCC), peak-year sales of bevacizumab are expected to be US $3.5–4 billion.