Посещений: 
Congestive Сердечная Недостаточность
Влияние JTV519
|
|
NOVEL THERAPEUTIC APPROACHES FOR HEART FAILURE BY NORMALIZING CALCIUM CYCLINGXander H. T. Wehrens, Andrew R. Marks
Nature Reviews Drug Discovery 3, 565 -574 (2004); doi:10.1038/nrd1440 |
|
|
Рис.1. | Excitation–contraction coupling in the heart.
Рис.2. | Regulation of intracellular Ca2+ signalling in the heart.
Рис.3. | Ryanodine receptor-2 is a macromolecular complex.
Рис.4. | Action of β
-adrenoceptor blockers and JTV519 on ryanodine receptor-2 in heart failure.
Табл.1 Therapeutic strategies for preventing abnormal Ca2+ release
Табл.2 Therapeutic strategies for enhancing SR Ca2+ loading
Табл.3 Therapeutic strategies for normalizing β-adrenoceptor signalling
Congestive heart failure (CHF) is the leading cause of death in the Western world. Abnormal intracellular calcium (Ca2+) handling is central to the pathogenesis of heart failure because it contributes to a decrease in ventricular contractile function. Chronic hyperactivity of the sympathetic nervous system causes increased phosphorylation of the ryanodine receptor intracellular Ca2+-release channel, a key Ca2+-handling protein in the heart, by protein kinase A. Alteration of the structure and function of ryanodine receptors contributes to defective intracellular Ca2+ handling and an increased propensity for cardiac arrhythmias in failing hearts. Novel therapeutic strategies are now being evaluated to specifically correct defective Ca2+-handling in heart failure.
|
Сердечная недостаточность (CHF) является ведущей причиной смертности в Западном мире.
Аномальное управление внутриклеточным кальцием является критическим в патогенезе сердечной недостаточности и является важной причиной снижения контрактильной функции желудочков.
Избыточная активность симпатической нервной системы выполняет важную роль в поддержании аномального высвобождения внутриклеточного Ca2+.
Избыточное фосфорилирование с помощью рrotein kinase A (PKA) кардиальных ryanodine receptor (RyR2) ведет к диссоциации белка, стабилизирующего каналы, calstabin2, который ассоциирован с диастолическим истечением Ca2+ и снижением кардиальной контрактильности.
Блокаторы β-adrenoceptor являются одним из классов среди немногих лекарств, которые редуцируют смертность пациентов с врожденной сердечной недостаточностью. Beta-блокаторы возвращают к норме PKA-hyperphosphorylation рецепторов RyR2 и увеличивают связывание calstabin2, это м. приводить к повышению сократимости у пациентов с сердечной недостаточностью.
Специфические ингибиторы для G-protein-coupled receptor kinase (GRK) или protein kinase C (PKC-α) являются обнадёживающими терапевтическими мишенями для нормализации внутриклеточной передачи сигналов при сердечной недостаточности.
Разработанные новые лекарства для повышения загрузки Ca2+ в саркаплазматический ретикулём при врожденной сердечной недостаточности м. в принципе индуцировать сердечные аритмии.
1,4-benzothiazepine JTV519 усиливает связывание calstabin2 с RyR2 при сердечной недостаточности. Путём предупреждения истечения внутриклеточного Ca2+, JTV519 увеличивает сердечную сократимость и снижает склонность к сердечным аритмиям при
CHF.