CMT subtype        OMIM        Gene        Protein function

AD demyelinating        CMT1A        118220        17p12 duplication (PMP22)        Myelin assembly
        CMT1B        118200        MPZa
Myelin assembly
        CMT1C        601098        LITAF        Early endosomal membrane protein
        CMT1D        607678        EGR2a
Transcription regulation, including of myelin proteins
        CMT1E        118300        PMP22 point mutationsa
Myelin assembly
        CMT2E/1F        607734        NEFLa
Neurofilament dynamics
Dominant intermediate        CMTDIA        606483        10q24.1-q25.1
        CMTDIB        606482        DNM2        Endocytosis and intracellular membrane trafficking
        CMTDIC        608323        YARS        Aminoacyl-tRNA synthetase
        CMTDID        607791        MPZ        Myelin assembly
        CMTDIE        614455        INF2        Cytoskeletal remodeling
        CMTDIF        615185        GNB4        Signal transduction
AD axonal        CMT2A        609260        MFN2a
Mitochondrial dynamics
        CMT2B        600882        RAB7        Endocytosis
        CMT2C        606071        TRPV4        Calcium homeostasis; cytoskeletal remodeling
        CMT2D        601472        GARS        Aminoacyl-tRNA synthetase
        CMT2F        606595        HSPB1        Cytoskeletal remodeling
        CMT2G        608591        12q12-q13.3
        CMT2I        607677        MPZ        Myelin assembly
        CMT2J        607747        MPZ        Myelin assembly
        CMT2K        607831        GDAP1a
Mitochondrial dynamics
        CMT2L        608673        HSPB8        Cytoskeletal remodeling
        CMT2N        613287        AARS        Aminoacyl-tRNA synthetase
        CMT2O        614228        DYNC1H1        Axonal transport
AR demyelinating        CMT4A        214400        GDAP1        Mitochondrial dynamics
        CMT4B1        601382        MTMR2        Membrane trafficking
        CMT4B2        604563        SBF2 (MTMR13)        Membrane trafficking
        CMT4B3        615284        SBF1 (MTMR5)        Membrane trafficking
        CMT4C        601596        SH3TC2        Endocytic recycling
        CMT4D        601455        NDRG1        Membrane trafficking
        CMT4E        605253        EGR2        Transcription regulation
        CMT4F        614895        PRX        Myelin assembly
        CMT4G        605285        HK1        Glucose metabolism
        CMT4H        609311        FGD4        Cytoskeletal remodeling
        CMT4J        611228        FIG4        Endocytic recycling
Recessive intermediate        CMTRIB        613641        KARS        Aminoacyl-tRNA synthetase
        CMTRIC        611101        PLEKHG5        Signal transduction
AR axonal        CMT2B1        605588        LMNA        Intermediate filament protein
        CMT2B2        605589        MED25        Transcription regulation
        CMT2H        607731        8q21.3 (GDAP1?)
        CMT2P        614436        LRSAM1        Receptor endocytosis
X-linked dominant        CMTX1        302800        GJB1        Myelin assembly/intra-myelin transport
        CMTX6        300905        PDK3        Pyruvate dehydrogenase kinase
X-linked recessive        CMTX2        302801        Xp22.2
        CMTX4        310490        AIFM1        Oxidative phosphorylation; apoptosis
        CMTX5        311070        PRPS1        Purine and pyrimidine biosynthesis
        

        1.        AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; CMT, Charcot-Marie-Tooth.
2.        a  Both AD and AR inheritance have been reported.

Второй подтип CMT1 связан с мутациями в MPZ, кодирующим главный белок миелина protein zero (P0) [29]. Пациенты с мутациями в MPZ обнаруживают бимодальное распределение в соответствии с генотипом, при этом тяжелые мутации приводят часто к тяжелым фенотипа с ранним началом с заметным снижением MNCVs (~15 m/s) и способностью передвигаться, достигаемой (above the knee bracing, walkers, or wheelchairs) к 2 годам; более слабые мутации вызывают фенотип с поздним началом, ассоциированный с дегенерацией аксонов при минимальной демиелинизации [30]. Предполагается, что или аномальные эффекты избыточной функции (токсичность неправильно упакованного белка) или уменьшение количества P0 (гаплонедостаточность) могут лежать в основе клинического фенотипа, связанного с мутациями MPZ [31]. Неправильно упакованные белки, как было установлено, накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и активируют unfolded protein response (UPR), приводя к апоптозу Шванновских клеток и последующей демиелинизации у модельных мышей CMT1B [32]. Недавние публикации показали, что copy number variation (CNV) также может вызывать CMT1B подобно локусу CMT1A, но участие дупликации гена MPZ [33, 34], усиливает доверие к мнению, что повышение дозы гена MPZ непосредственно участвует в патогенеза в периферических нервах человека. Описаны и дополнительные формы CMT1: LITAF/SIMPLE при CMT1C [35], EGR2 при CMT1D [36 и NEFL при CMT1F/CMT2E [37].

CMT2: axonal neuropathies

В противоположность CMT1, при котором существенный процент пациентов имеет повторяющуюся дупликацию 17p12 , CMT2 имеет чрезвычайно гетерогенную генетическую этиологию, которая включает 18 локусов/подтипов (CMT2A-CMT2P, see Table 1). Мутации в гене mitofusin 2 (MFN2), ассоциирующие с CMT2A, объясняют около 20% случаев CMT2 [38, 39]. Пациенты с CMT2A наиболее часто представлены тяжелым фенотипом, который в первую очередь связан с движением или движением, сопровождаемым выраженной потерей проприоцептивной чувствительности и часто приводит в инвалидное кресло после 20-летнего возраста [39]. MFN2 участвует в пути динамики слияния митохондрий [40], а его истощение, как полагают, вызывает CMT благодаря потере митохондриальной ДНК (mtDNA) и нарушению оксидативного фосфорилирования и биоэнергетики клеток. Альтернативно, дефекты митохондриального транспорта могут вносить вклад в невропатию, на что указывает нарушение в аксонах транспорта митохондрий у мышей, дефицитных по Mfn2 [41, 42].

Отличительные фенотипические признаки были описаны в ассоциации со специфическими подтипами CMT type 2, и могут помочь в проведении диагностического тестирования (Table 2): атрофия зрительного нерва CMT2A (MFN2) [43]; ulcero-mutilating neuropathy и преимущественно сенсорный фенотип при CMT2B (RAB7) [44]; парез диафрагмы и голосовых связок при CMT2C (TRPV4) [45-47]; потеря слуха и аномалии зрачка при CMT2J (MPZ)[48, 49]; и трудности с обучением при CMT2O (DYNC1H1) [50].

Table 2. Distinctive phenotypes associated with CMT subtypes

Additional phenotypes        CMT subtype        Gene

Hearing loss        CMT1E        PMP22
Hearing loss        CMT4D        NDRG1
Hearing loss, glomerulosclerosis        CMTDIE        INF2
Hearing loss, pupillary abnormalities        CMT2J        MPZ
Hearing loss, cognitive impairment        CMTX4        AIFM1
Hearing loss, optic atrophy        CMTX5        PRPS1
Optic atrophy        CMT2A2        MFN2
Glaucoma        CMT4B2        MTMR13
Cataracts, neutropenia        CMTDIB        DNM2
Vocal cord paresis, diaphragmatic paresis        CMT2C        TRPV4
Vocal cord paresis        CMT with vocal cord paresis        GDAP1
Pulmonary involvement, congenital hypomyelinating neuropathy        CMT4E        EGR2
Learning difficulties        CMT2O        DYNC1H1
Ulcero-mutilating neuropathy        CMT2B        RAB7

1.        CMT, Charcot-Marie-Tooth     

CMTX: X-linked motor and sensory neuropathies

При частоте примерно 10%, CMTX1 [51] является вторым среди наиболее распространенных наследственных нейропатий. Большинство мужчин с CMTX1 имеют промежуточное замедление MNCV обычно между 25 и 35 m/s, тогда как затронутые женщины имеют MNCV выше, чем 35 m/s [17]. CMTX1 генетически определяется мутациями в генеe GJB1, который кодирует белок щелевых соединений connexin-32 (Cx32) [52]. Cx32 располагается в не-компактном миелине и образует функциональные каналы, которые делают возможным быстрый транспорт ионов и малых питательных веществ между сцепленными клетками при радиальной миграции через слои миелина [53, 54].

Идентифицированы гены для трех дополнительных X-сцепленных форм CMT: AIFM1 ассоциирован с CMTX4 или Cowchok синдромом, который связан с потерей слуха и нарушениями познавательной способности в дополнение к нейропатии [55]; PRPS1 связан с синдромом Arts и характеризуется нейропатией, атрофией зрительного нерва и потерей слуха [56]; и PDK3 ген, отвечающий за CMTX6 [57].

CMT4: autosomal recessive motor and sensory neuropathies

CMT типа 4 определяется по способу наследования скорее, чем электрофизиологии. Он включает 11 подтипов (CMT4A-CMT4J, see Table 1), из которых CMT4C, по-видимому, наиболее широко распространен [58, 59]. CMT4C вызывается мутациями в гене SH3TC2 [60] и характеризуется высоким преобладанием сколиоза или кифосколиоза помимо демиелинизирующей сенсорно-моторной нейропатии. Часто проявляется в детстве с задержкой хождения, дистальной слабостью и деформациями стоп или сколиозом [60, 61].

CMT4A вызывается гомозиготными или компаундными гетерозиготными мутациями в гене GDAP1 [62]. Так, одиночная гетерозиготная мутация в GDAP1 может приводит к подтипу CMT2K при этом фенотипы распределяются от слабой с началом у взрослых и медленным прогрессированием симптомов до тяжелого с началом у детей [63, 64]. Пациенты с аутосомно рецессивным CMT4A почти неизменно имеют ранее начало и тяжелую сенсорно-моторную невропатию, которая может быть демиелинизирующей или аксональной. Переход к инвалидному креслу не редок и описывается парез голосовых связок и хрипота [65, 66]. GDAP1 ядерным кодирующим геном, чей белок локализуется в наружной мембране митохондрий, где он участвует в динамике митохондрий, влияя на разделение в противовес процессу слияния митохондрий, обеспечиваемому с помощью MFN2. GDAP1 экспрессируется как нейронами, так и Шванновскими клетками, указывая тем самым, что оба типа клеток вносят вклад в признаки болезни [67].

Molecular basis of CMT

Axon-glia interactions and axonal degeneration

Идентификация более 40 генов, ассоциированных с CMT предоставила беспрецедентную информацию о биологии Шванновских клеток и нейронов (Fig. 1). Хотя первичные метаболический и структурные дефекты часто затрагивают или миелин или аксоны, финальный общий путь периферическая невропатия представляет собой процесс дегенерации аксонов. Вторичная дегенерация аксонов считается проявлением неспособности Шванновских клеток поддерживать аксоны и, как было установлено, непосредственно связана с клиническими функциональными нарушениями, чем с самой демиелинизацией [26, 27, 9].



Figure 1. Schematic drawing of a peripheral neuron and Schwann cell. Approximate localizations of the major genes associated with Charcot-Marie-Tooth (CMT) are indicated. Genes on the left half of the diagram are localized to the Schwann cell and give rise to demyelinating CMT (CMT1 or CMT4), while genes on the right half of the diagram are localized to the cell body or axon and give rise mainly to axonal CMT (CMT2).

Myelin assembly and Schwann cell dynamics

Важность соответствующей сборки миелиновой мембраны подчеркивается мутациями в PMP22, MPZ и PRX, все они участвуют в сборке миелина, и в GJB1, который важен для не компактной структуры миелина. Экспрессия гена миелина регулируется частично с помощью транскрипционного фактора EGR2, мутации которого ассоциированы с врожденной гипомиелинизирующей невропатией, и CMT1D [36, 68], и с помощью SOX10, мутации в которых ассоциированы с несколькими синдромами, включая PCWH (peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelination, Waardenburg syndrome, и Hirschsprung disease) [69, 70].

Увеличение поверхности мембраны, которое происходит во время образования миелина и сильно поляризованной структуры Шванновских клеток, подтверждает, что сборка мембраны, транспорт и поддержание являются критическими для собственно функции Шванновских клеток [71]. Соотв. мутации в генах, кодирующих белки, участвующие в эндоцитотическом рециклинге (SH3TC2) [72], доставке частей мембран (MTMR2, MTMR13/SBF2, FIG4 и NDRG1) и ремоделировании цитоскелета (FGD4) , ассоциируют с демиелинизирующими CMT [71]. Мутации в dynamin 2 (DNM2) приводят к дефектам обеспечиваемого клатрином эндоцитоза, при этом соотв. нарушаются уровни поверхностных белков в Шванновских клетках и нарушается миелинизация [73].

Axonal dysfunction in CMT

Спинальные двигательные нейроны и сенсорные нейроны дорсальных ганглиев корешков, которые повреждаются при CMT, имеют особые задачи поддержания гомеостаза, как только их аксоны удлиняются до 1 m от тела клетки. Поскольку большинство нейрональных белков синтезируется в теле клетки, то интенсивный транспорт белков происходит между телом и концами аксонов, за счет антероградного транспорта [71, 74]. В самом деле аксональный транспорт возникает в качестве общей темы для разных, по-видимому, отличающихся генов, которые ассоциируют с CMT типа 2.

Среди наиболее динамичных органелл, функционально зависимых от собственно аксонального транспорта, находятся митохондрии. Mfn2, как было установлено, непосредственно участвует в и необходим для транспорта митохондрий в аксонах благодаря взаимодействию с членами молекулярных комплексов, которые сцепляют митохондрии с кинезиновыми моторами, отличающиеся от тех, что участвуют в слиянии митохондрий [42]. Мутации в TRPV4, который кодируют катионовый канал, обеспечивающий приток кальция, приводят к токсической внутриклеточной гиперкальцемии [75] и возможно нарушают подвижность митохондрий [74].

Ретроградный аксональный транспорт повреждается мутациями в DYNC1H1, кодирующим молекулярный мотор цитоплазматическую dynein heavy chain 1 [50], и было предположено, что нарушение передачи ретроградных трофических сигналов nerve growth factor (NGF) и его рецептора tyrosine kinase A (TrkA) приводят к нейропатии у мутантов Rab7 [76]. NEFL мутации нарушают сборку нейрофиламент и транспорт и, по-видимому, мешают динамике митохондрий [74], а усиление стабильности сети микротрубочек может лежать в основе патогенеза при мутациях в HSPB1 за счет нарушения эффективности транспорта белков, пузырьков и органелл вдоль высоко поляризованных нейронов [77].

Др. группа генов, которая будучи мутантной, вызывает аномальное распределение в аксонах своих кодируемых белков это aminoacyl-tRNA synthetases (ARS). Мутации в GARS (CMT2D) [78], YARS (CMTDIC) [79], AARS (CMT2N) [80], KARS (CMTRIB) [81] и как установлено недавно в MARS [82] были описаны у пациентов с аксональной и промежуточной формой CMT. Молекулярная физиология их остается невыясненной, хотя некоторые механизмы предположены, включая эффекты потери функции, такие как нарушение синтеза ключевых аксональных белков и нарушение локализации ARS энзимов в аксонах; и доминантные негативные эффекты, приводящие к последующей нейротоксичности [83].

Diagnostic testing

The evolving algorithms for CMT testing

Хотя обнаружено свыше 40 генов, ассоциированных с CMT, мутации только 4 генов (PMP22 duplication/deletion, GJB1, MPZ и MFN2) объясняют свыше 90% случаев CMT, которые были диагностированы с помощью молекулярных тестов в Зап. странах [16, 17]. Стратегии диагностического тестирования предприняты, чтобы объяснить частоты подтипов, фенотип и электро-физиологические характеристики и паттерн наследования. Это может быть весьма спорным, поскольку один и тот же ген может участвовать в демиелинизирующей, аксональной и промежуточной формах и может обнаруживать аутосомно доминантное или рецессивное наследование в зависимости от природы и позиции мутации [71]. Более того, доминантные формы CMT объясняют до 90% в Зап. странах, тогда как рецессивные формы могут объяснить до 30-50% случаев CMT в странах Средиземноморья и Ближнего Востока из-за высокого уровня родственных браков [84]. Наконец, отсутствуют чёткие фенотип-генотип корреляции и лишь немногие подтипы имеют специфические клинические проявления, позволяющие направлять на молекулярное тестирование (see Table 2). Стратегии фокусирующего генетического тестирования были внедрены с 2001, при этом несколько групп предложили алгоритмы, приводящие с помощью MNCV результаты и паттерны наследования [2, 3], а также возраст начала симптомов [17]. Эти алгоритмы базируются на тщательном фенокопировании и последовательном Sanger секвенировании генов кандидатов и было разработано более надежное и точное тестирование в 2009 [85], в соотв. с рекомендациями опубликованных тестов. Хотя этот подход довольно успешен, причем свыше 60% пациентов с CMT получили генетический диагноз, он всё-таки недостаточно эффективен, быстр или дешевый метод постановки молекулярного диагноза. Фактически диагностические подходы сдвигаются к введению быстро развивающейся техники next-generation sequencing (NGS), т.к. цена этих подходов ниже, чем серийное скринирование генов кандидатов [7, 86].

Phenotype-specific NGS panels

Rossor et al. приспособили свой алгоритм к включению NGS, при двух предварительных условиях. Во-первых, т.к. PMP22 дупликации объясняют ~70% CMT1 у пациентов, то рекомендуется инициальный тест у пациента с типичным фенотипическим и электиро-физиологическим проявлением CMT1A , тест на дупликацию в хромосоме 17p с помощью обычных методов [а именно, multiplex ligation probe amplification (MLPA)]. Во-вторых, мужчинам, обнаруживающие признаки split-hand синдрома (abductor pollicis brevis being более изношен и слаб, чем first dorsal interosseus) и участки MNCVs, указывающие на X-сцепленный CMT, связанный с GJB1, рекомендуется целенаправленное Sanger секвенирование GJB1. Однако, помимо этих двух исключений, Rossor et al. рекомендуют фенотип-специфические CMT панели в соответствии с электрофизиологией (т.e. CMT1-plus intermediate, CMT2-plus intermediate, HMN и HSN панели), если они негативны, то рекомендуется исследование всего экзома или всего генома [7].

Whole-exome or whole-genome sequencing in CMT

Хотя использование секвенирования всего экзома или всего генома в клинических диагностических лаб. наталкивается на инициальные затруднения относительно адекватного экзонного покрытия и глубинного прочтения, диагностическое использование обоих секвенирований для детекции случаев CMT у негативных по дупликации 17p пациентов упрочилось. Посредством секвенирования всего генома Lupski et al. идентифицировали две компаундные гетерозиготные мутации в гене SH3TC2 в семье с аутосомно рецессивным CMT [87, 88]. В более недавнем исследовании, Choi et al. осуществили экзомное секвенирование у 25 неродственных пациентов с CMT, которые предварительно были скринированы на дупликацию/делецию 17p12 и несколько главных CMT генов, и идентифицировали 8 причинные гетерозиготные мутации. Такой высокий процент 32% детекции оказался выше, чем ожидалось, т.к. все пациенты в их исследовании предварительно подвергались целенаправленному генетическому тестированию [89].

Ожидаемое технологическое развитие привело к лучшей репрезентации последовательностей, оптимизированным процедурам фильтрации и становлению хранилищ кодируемых вариантов, идентифицированных у CMT пациентов [71]. Вклад CNV не следует упускать и экстраполяция этой информации с данных всего экзома/генома сегодня является главным фокусом технологических и биоинформационный улучшений в этой области.

По сравнению с фенотип-специфическими NGS панелями, которые д. регулярно пересматриваться, чтобы включать вновь открытые гены, преимущество секвенирования всего экзома и всего генома заключаются в способности учитывать данные, как только идентифицируются новые гены кандидаты. Др. преимуществом является способность одновременно обнаруживать мутации в разных генах, это особенно важно в случаях с атипичным или сложным фенотипическим проявлением. Интересно, что описаны некоторые пациенты с мутациями в более, чем одном CMT гене; Saporta et al. описали 11 таких индивидов в своей когорте, что составило 1.4% от всех пациентов, но не все пациенты были проверены на все CMT гены [17], и конкурентные мутации в GDAP1 и MFN2, обе участвующие в динамике митохондрий, как полагают куммулируют или модифицируют эффект этих генов у пациентов с CMT [90, 91]. В связи с выше изложенным и быстрым снижением цены секвенирования всего генома (WES), мы полагаем, что диагностический алгоритм, в котором будет учитываться WES, будет a second-tier скорее, чем third-tier тестом(Fig. 2).



Figure 2. Proposed diagnostic algorithm. As the cost of next-generation sequencing technology drops below that of targeted and sequential candidate gene sequencing, we suggest to consider whole exome sequencing as a second tier test after the common 17p duplication in CMT1 patients and perhaps MFN2 in CMT2 patients. Patients with distinctive phenotypic presentations would still merit targeted gene sequencing. The challenge will be upon analysis of WES results, to correlate variants of uncertain significance with age of onset, mode of inheritance, and electrophysiology in order to determine whether they indeed underlie the phenotype.

В дополнение к множественным мутациям в CMT генах в одной родословной или даже у одного и того же индивида, могут также сосуществовать наследственные и воспалительные (ненаследственные) невропатии. Важно учитывать атипическое проявление, когда фенотип кажется чрезвычайно тяжелым по сравнению с описаниями в литературе идентифицированных CMT подтипов. Клиническое значение этого безмерно, т.к. лечение иммуномодуляторами в таких случаях может улучшить результат [92-94]. Интересно, что анти-PMP22 ауто-антитела были обнаружены в сыворотке пациентов с разными типами периферических нейропатий, хотя их роль в патогенезе этих болезней не установлена [95].

Ethical considerations of genetic testing in CMT

Обсуждение новых успехов в области генетической диагностики будет неполным без рассмотрения этического значения секвенирования полного экзома и полного генома. Оба варианта получения ненужных данных и непредвиденных находок вызывают сомнения, связанные с этими технологиями, и важность информационного просвящения семей для постановки генетического диагноза занижена [7]. Nevertheless, while some individuals perceive such incidental findings as information not sought and not wanted, others perceive these as potential medical opportunities to intervene early. Genetic testing can only identify variants in a personal genome and potential susceptibilities that need to be contextualized by the patient's practicing physician whom is caring for them.

Therapeutic directions

Хотя значительные знания были накоплены за последние 25 лет в отношении понимания биологических механизмов и путей, лежащих в основе наследственных невропатий, лечение любого данного подтипа CMT в основном вспомогательное, нацеленное на улучшение функциональности и качества жизни. Физическое лечение, трудотерапия, и немногие ортопедические процедуры остаются основой лечения CMT [9].

Normalization of gene dosage

Некоторые терапевтические вмешательства нацелены на уровни экспрессии PMP22 в попытке нормализовать дозу гена и тем самым предупредить демиелинизацию. Лечение аскорбиновой кислотой (витамин C),как было установлено, снижает экспрессию PMP22 у мышей, моделирующих CMT1A, приводя к существенному улучшению фенотипа [96, 97]. К сожалению, некоторые рандомизированные контролируемые испытания на людях оказались не в состоянии подтвердить какой-либо положительный эффект у пациентов с CMT [98-101].

Стероидные гормоны являются эпигенетическими регуляторами экспрессии генов и прогестерон может стимулировать экспрессию PMP22 в культивируемых Шванновских клетках. Onapristone, антагонист прогестерона, как было установлено, снижает экспрессию PMP22 у трансгенных крыс, приводя к клиническому и нейропатологическому улучшению [102, 103]. Однако, доступный антагонист прогестерона не обладает соотв. профилем надежности при использовании у людей и были предприняты попытки идентифицировать биоэквивалентные соединения, которые могли бы использоваться в клинических испытаниях [9]. Сегодня новые антагонисты прогестерона, а также анти-смысловые олигонуклеотиды были тестированы на CMT крысах (M. Sereda, personal communication).

Reduction of neurotoxic aggregates/misfolded proteins

Некоторые мутанты по гену миелина, которые вызывают тяжелые нейропатии, такие как те, что в случае генов MPZ и PMP22, участвуют в накоплении аберрантных белков в ER приводя к апоптозу Шванновских клеток. Curcumin стимулирует транслокацию таких неправильно упакованных белков из ER в плазматические мембраны, тем самым освобождая ER от стресса и, как было установлено, частично смягчает тяжелый клинический и нейропатологический фенотип у CMT1A и CMT1B мышиных моделей [104-106].

Targeting transport defects

HDAC6 (histone deacetylase 6) деацетилирует микротрубочки и играет критическую роль в регуляции аксонального транспорта. Ингибиторы HDAC6, как было установлено, корректируют дефекты аксонального транспорта у трансгенных модельных мышей, экспрессирующих точечные мутации в гене HSPB1 [107]. Эти находки открывают новые перспективы для потенциальной терапии CMT и возможно др. нейродегенеративных нарушений, характеризующихся дефектами аксонального транспорта [107, 108].

Neurotrophic support

Ростовой фактор neurotrophin 3 способствует регенерации нервов после повреждений и выживанию Шванновских клеток. Соотв., инъекции рекомбинантного neurotrophin 3 улучшали регенерацию нервов и ремиелинизование у животных моделей [109]. Пилотное исследование на 8 пациентах с CMT1A привело к увеличению плотности миелинизированных волокон, снижению нейрологических повреждений и к улучшению модальности ощущений по сравнению с контролем плацебо [110], готовится крупное рандомизированное контролируемое испытание. Дополнительное пре-клиническое исследование продемонстрировало эффективность adenoassociated virus (AAV)-обеспечиваемой терапии геном neurotrophin 3 в мышиных моделях CMT1A [111].

В будущем клеточные линии, происходящие от пациентов в комбинации с высоко производительным скринированием библиотеки лекарств, содержащей тысячи соединений может позволить идентифицировать соединения, способные корректировать определенные связанные с болезнью клеточные фенотипы, которые затем могут быть протестированы на животных [9]. Предполагается, что не только идентификация мутантных генов, но и будут установлены также последствия специфических мутаций на свойства белка и популяцию нейронов, которые окажутся критическими для индивидуального лечения [112].

Conclusion

Just as the past two decades have witnessed a surge in gene discovery and molecular diagnosis of CMT subtypes, we anticipate that this knowledge will lead to innovative therapeutic directions in the upcoming years. Beyond directing genetic counseling and prognosis in the specific patient, accurate genotyping of individuals with CMT will allow gene/pathway-specific clinical trials and, ultimately, individualization of therapy according to the underlying molecular defect.