Посещений:
Даптомицин

Daptomycin
Aarti Raja, Jason LaBonte, John Lebbos, Peter Kirkpatrick
Nature Reviews Drug Discovery 2,No 12, 943-944 (2003); doi:10.1038/nrd1258




Рис.1.  | Daptomycin.


Рис.2  | Market for antibacterial drugs in US $ million in 2002.

References



Coates, A. et al. The future challenges facing the development of new antimicrobial drugs. Nature Rev. Drug Discov. 1, 895–910 (2002). | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Walsh, C. Where will new antibiotics come from? Nature Rev. Microbiol. 1, 65–69 (2003). | ChemPort

Lowy, F. D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus. J. Clin. Invest. 111, 1265–1273 (2003). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Tally, F. P. & DeBruin, M. F. Development of daptomycin for Gram-positive infections. J. Antimicrob. Chemother. 46, 523–526 (2000). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

FDA Drug Approvals List [online] (cited 29 October 2003). <21572_cubicin_lbl.pdf > (2003).

Debono, M. et al. Enzymatic and chemical modifications of lipopeptide antibiotic A21978C: the synthesis and evaluation of daptomycin (LY146032). J. Antibiot. (Tokyo) 41, 1093–1105 (1988). | PubMed |  ChemPort

Fuchs, P. C. et al. In vitro bactericidal acitivity of daptomycin against staphylococci. J. Antimicrob. Chemother. 49, 467–470 (2002). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

In September 2003, daptomycin (Cubicin; Cubist Pharmaceuticals) — the first member of a new class of antibiotics — was approved by the US FDA for the treatment of infections caused by Gram-positive bacteria. Will its ability to treat infections resistant to many current antibiotics lead to significant market success?
Зреет необходимость новых антибиотиков, для решения проблемы резистентности угрожающих жизни патогенов1-3. В самом деле резистентность сегодня возникла к очень большому классу антибиотиков1, 2, a т.к. бактерии эффективно передают генетическую информацию, то это делает их резистентными к терапии антибиотиками у всё большего числа патогенных бактерий. Так, Staphylococcus aureus, который является главной причиной госпитальной инфекции3, вызывает многочисленные проблемы, т.к. стал резистентным к vancomycin, лекарству которое эффективно использовлось против всех Gram-positive инфекций.

Therapeutic hypothesis


Члены основатели основных классов антибиотиков были разработаны в основном в 1940s–1960s. Механизмы действия этих лекарств сегодня известны — они ингибируют 4 основных процесса: биосинтез клеточной стенки бактерий, синтез бактериальных белков; репликацию бактериальной ДНК и биосинтез folate коэнзима2.
C 1960s новые антибиотики получали главным образом за счёт незначительных модификаций уже существующих классов лекарств — в частности, penicillins, cephalosporins, macrolides and quinolones — и к ним быстро развивалась резистентность. Фактически с введенияtпервого quinolone в 1962, только один антибиотик был полностью новым структурным классом — oxazolidinone linezolid (Zyvox; Pfizer), который был разрешен в 2000 для клинического использования. Daptomycin, это первый антибиотик нового структурного класса — циклических lipopeptides — открытый Eli Lilly в начале 1980s4. Всемирные права на daptomycin были лицензированы Cubist Pharmaceuticals в 1997.

Drug properties


Daptomycin является циклическим lipopeptide антибиотиком (Рис. 1), который получен в результате ферментации Streptomyces roseosporus4, 5. Его способ действия отличается от любых др. используемых антибиотиков: он быстро убивает Gram-положительные бактерии, разрушая множественные аспекты функции бактериальной мембраны4, 5. Он эффективен против большинства клинически важных Gram-положительных бактерий и сохраняет in vitro свой потенциал против изолятов, резистентных к methicillin (прототипу полу-синтетеического penicillin-класса антибиотика), vancomycin и linezolid5.
Clinical data


В двух рандомизированных, слепым методом испытаниях с участием 1,079 взрослых пациентов с клинически документированными complicated skin and skin-structure infections (cSSSI), вызыванными рядом Gram-положительных бактерий, daptomycin (4 мг на кг в/в 1 раз в день) сравнивался с сегоняшним золотым стандартом лечения cSSSI — или vancomycin (1 г в/в 2 раза в день) или с полу-синтетическим пеницеллином (4–12 г в/в, 4 раза в день)5. Клинический успех был достигнут у 83.4% для daptomycin и 84.2% для сравниваемых антибиотиков5.
Появление резистентных к daptomycin изолятов во время испытаний было редким, у 2 из >1,000 пациентов. Пока механизм возникновения резистентности к daptomycin неизвестен и неизвестны переносимые генетические элементы, отвечеющие за резистентность5.

Indications


Daptomycin показан для лечения cSSSI, вызываемых Staphylococcus aureus (включая methicillin-резистентные линии), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis и Enterococcus faecalis (только чувствительные к vancomycin линии). Клинически м.б. показана комбинированная терапия в случае Gram-отрицательных или анаэробных организмов5.

Market analysis


В 2002, продажи антибиотиков на 7 основных рынках вместе составили in the seven US $15 биллионов (Рис. 2a), с продажами антибиотиков для лечения госпитальных инфекций (nosocomial infections; NIs) свыше US $1.3 биллионов. Антибиотики, используемые для лечения NIs представлены многочисленными классами лекарств и множественных агентов, все они конкурируют за относительно небольшую часть общего рынка. Сephalosporins, glycopeptides и carbapenems доминировали на nosocomial антибактериальном рынке в 2002 (Рис. 2b), и в целом эти классы эффективно лечат большинство NIs. Однако всё увеличивающееся превалирование серьёзных инфекций из-за резистентности ко множественным лекарствам Gram-положительных микроорганизмов, таких как methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) и vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VREF) вызывает растущее беспокойство.
В последние годы, ~6.5 million NIs появилось на основных рынках. Gram-положительные организмы отвественны за более чем половину всех NIs. Антибиотики, используемые для лечения инфекций, вызыванных резистентными штаммами Gram-положительных организмов составили продаж на основных рынках ~US $300 миллионов, с glycopeptide vancomycin занимающим ~80% этой ниши. Однако vancomycin, который длительное время рассматривался как защита последней линии, оказывается всё менее идеальным из-за возникновения резистентности и его токсичности.
C появлением резистентных к vancomycin линий, были введены два новых антибиотика: linezolid и streptogramin комбинация quinupristin/dalfopristin (Q/D) (Synercid; Aventis). Оба показаны для лечения пациентов с VREF и MRSA инфекциями. Linezolid эффективен против Gram-положительных бактерий, но врачей беспокоит то, что он бактериостатик, а не бактериоцидный, , следовательно, м. вызывать резистеность у бактерий. И в самом деле бактерии, резистентные к linezolid уже появились. Обнаружены и резистентные к Q/D бактерии. Кроме того, linezolid и Q/D ассоциированы с высокими уровнями побочных эффектов.

Enter daptomycin


Daptomycin имеет несколько отличительных свойств, обеспечивающих ему преимущества. Его уникальный механизм действия позволяет ему не страдать от перекрестной резистентности, которая характерна для большинства др. классов антибиотиков. При почти одиноковой важности daptomycin обнаруживают быструю in vitro бактериоцидную активность против большинства клиничеки важных Gram-боложительных кокков, включая MRSA, vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) и VREF7. Это дает ему важные преимущества у крайне больных пациентов и держит в узде резистентность к daptomycin. Дополнительным преимуществом является однократное введение daptomycin's в день. Наконец, daptomycin обладает благоприятным профилем побочных эффектов и м.б. использован для лечения пациентов, толерантных к др. антибиотикам.

Market outlook


Daptomycin первоначально предписывался для небольшой ниши Gram-положительных инфекций, которые не поддавались современной терапии, включая инфекции, вызыванные MRSA, VREF и VRSA, или у пациентов с высоким риском таких инфекций. Следовательно, он напрямую конкурировал с linezolid, Q/D и потенциально также с vancomycin-related glycopeptides dalbavancin (Vicuron) и oritavancin (InterMune). Daptomycin получил шанс захватить существенную долю продаж в последние несколько лет благодаря росту устойчиваости к др. антибиотикам. Формально комитет ограничивал использование daptomycin для терапии второй и третьей линии (как и linezolid and Q/D); однако его активность против vancomycin- и linezolid-резистентных линий позволила ему в конечном итоге попасть на рынок, занятый vancomycin в качестве лакарства первой линии для лечения NIs. Cubist сообщил о Phase III испытаний по проверке безопасности и эффективности daptomycin при лечении инфекционного эндокардита, и об исследованиях по оральному приёму daptomycin для step-down терапии в госпиталях и для длительного care settings. Это д. увеличить продажи. Предполагается, что продажи daptomycin на NI рынке смогут достигнуть ~US $200 миллионов к 2007, с потенциалом ежегодного роста.