Hepatocellular carcinoma (HCC) является ведущей причиной связанной с раком гибели и возникает она более чем 5 раз чаще у мужчин, чем у женщин. Как и в случае др. раковых опухолей присутствие в HCC опухолевых микроусловий альтернативно активирует tumor-associated macrophages (TAMs), что является показателем плохого прогноза. В противовес традиционно активированным макрофагам, которые секретируют провоспалительные цитокины и убивают опухолевые клетки, напротив активированные TAMs являются противовоспалительными, проангиогенными и способствуют росту опухоли. Принимая во внимание половые различия в показателях HCC, исследовали роль андрогенов (мужских половых гормонов) и эстрогенов (женских половых гормонов) у модельных мышей с ксенотрансплантатами человеческой HCC. Было установлено, что рост опухоли печени у самок мыши с удаленными яичниками (OVX) увеличивается по сравнению с таковым у контрольных самок мышей и что добавление 17β-estradiol (E2) снижает рост опухоли у OVX мышей. Напротив, отсутствуют различия в размере опухолей печени между контрольными и кастрированными самцами мышей; однако, E2 уменьшал размер опухоли у кастрированных мышей. Иммунофлюоресцентное окрашивание показало, что воздействие E2 снижает количество TAMs в опухолях печени OVX и кастрированных мышей по сравнению с мышами, не подвергшихся воздействию. Исследования In vitro показали, что E2 супрессирует interleukin-4 (IL-4)-зависимую продукцию противовоспалительных цитокинов мышиной линией клеток макрофагов (ANA-1 клетки); IL-4 активирует TAMs in vivo. Western блоттинг и анализ экспрессии генов показали, что обработка клеток ANA-1 с помощью E2 блокирует IL-4-зависимую передачу сигналов и экспрессию генов мишеней, а исследования с селективными агонистами estrogen receptor (ER) показали, что ингибирующие эффекты E2 были обусловлены с помощью ERβ, но не ERα. Наконец, Western блоттинг анализ показал, что E2 разрушает IL-4-зависимую ассоциацию ERβ с ассоциированной с митохондриями adenosine triphosphatase, ассоциацию, которая необходима для активации TAM. Итак, эти данные показывают, что эстрогены супрессируют активацию TAM, чтобы ингибировать рост HCC и подтверждают, что терапия эстрогенами может быть эффективной при лечении HCC у мужчин.

Дополнительные данные