Посещений:
HIF-1

HIF-1 AS A TARGET FOR DRUG DEVELOPMENT
Amato Giaccia, Bronwyn G. Siim & Randall S. Johnson
Nature Reviews Drug Discovery 2, No 10, 803 -811 (2003); doi:10.1038/nrd1199




Рис.1.  | Mechanisms of HIF-1 regulation under aerobic and hypoxic conditions.


Рис.2.  | Signal transduction pathways implicated in HIF-1 regulation under aerobic and hypoxic conditions.


Рис.1.  | Examples of enzymatic steps that have been or could be targeted to inhibit HIF-1 stability or HIF-1 activity.


Рис.4.  | Cartoon depicting potential intracellular targets that could result in HIF-1-specific cytotoxicity.

Табл.1 Название

Links

DATABASE
LocusLink: ARD1 | cullin 2 | EPO | HIF-1α | HIF-1αN | HIF-1β | HIF-2α | HIF-3α | HSP90 | p53 | PTEN | RBX1 | TCEB1 | TCEB2 | TOR | VEGF | VHL

FURTHER INFORMATION
Encyclopedia of Life Sciences: hypoxia
Sensing and responding to fluxes in oxygen tension is perhaps the single most important variable in physiology, and animal tissues have developed a number of essential mechanisms to cope with the stress of low physiological oxygen levels, or hypoxia. Among these coping mechanisms is the response mediated by the hypoxia-inducible transcription factor, or HIF-1. HIF-1 is an essential component in changing the transcriptional repertoire of tissues as oxygen levels drop, and could prove to be a very important target for drug development, as treatments evolve for diseases, such as cancer, heart disease and stroke, in which hypoxia is a central aspect.

  • Адаптация клеток млекопитающих к условиям с низким содержанием кислорода обеспечивается в значительной части за счет транскрипционной индукции экспрессии генов. Hypoxia-inducible factor (HIF) является критическим в таком транскрипционном ответе клеток на гипоксию.
  • HIF состоит из oxygen-labile α-субъединицы и конституитивно экспрессируемой β-субъединицы. HIF относится к семейству heleix–loop–helix PER/SIM/ARNT (HLH-PAS) транскрипционных факторов.
  • Стабильность и активность HIF-1α регулируется с помощью пост-трансляционных модификаций, функционирования chaperone и альтернативного сплайсинга. Эти пути генерируют новые мишени для высокопроизводительных стратегий скрининга.
  • В трансформированных клетках, HIF регулируется с помощью онкогенных и tumour-suppressor генных мутаций, которые обусловливают то, что он становится стабилизированным в аэробных условиях.
  • HIF-1 участвует в воспалительной реакции. Ингибирование HIF-1 в миэлоидных клетках м. ослаблять и даже предупреждать воспаление, это указывает на новую роль для HIF модуляторов.
  • Разработка HIF-индуцирующих соединений обеспечивает новый подход к регуляции erythropoietin и erythropoiesis у раковых пациентов, ангиогенеза при сердечнососудистых болезнях и ишемических повреждений у почечных больных. Небольшие молекулы, которые затрагивают prolyl hydroxylation или ubiquitylation являются первоочередными мишенями для такой регуляции.