Посещений:
HIV-1: Viral Entry Inhibitors

СПИД Ингибиторы


FURTHER READING
LaBonte, J., Lebbos, J. & Kirkpatrick, P. Enfurvirtide. Nature Rev. Drug Discov. 2, 345-346 (2003) | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Kilby, J. & Eron, J. Novel therapies based on mechanisms of HIV-1 cell entry. N. Engl. J. Med. 348, 2228-2238 (2003) | Article |  PubMed |  ISI
Lin, P. -F. et al. A small molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2003 Aug 20 (doi/10.1073/pnas. 1832214100)


Недавно разрешенный в 36-аминокислот пептид enfuvirtide (T-20; Trimeris/Roche) является предвестником нового класса HIV-1 лекарств: ингибиторов проникновения вирусов. До появления enfuvirtide в марте 2003, все HIV лекарства были нацелены на один из двух вирусных энзимов — protease и reverse transcriptase. Однако, несмотря на существенный успех, достигнутый при стандартной коминационной терапии, побочные эффекты и появление резистентных линий вирусов ведут к снижению терапевтического эффекта. В Proceedings of the National Academy of Sciences, a группа исследователей из Bristol-Myers Squibb выявила детели малой мелекулы, BMS-378806, которая нацелена на белок оболочки HIV-1 и ингибирует связывание его CD4 рецепторами, предупреждая тем самым проникновение HIV-1 в хозяйские T клетки.
Процесс проникновения вирусов становится новой anti-HIV-1 мишенью в деле разработки anti-HIV лекарств. Оболочка вируса HIV-1 состоит из внешнего glycoprotein gp120 и трансмембранного домена gp41, обо возникают из предшественника gp160. После прикрепления HIV-1 к мишени T клетке, несущей рецепторы CD4, происходит интеграция gp120 с рецепторами CD4 и инициируется серия конформационных изменений и в gp120 и в gp41, это делает возможным проникновение области gp41 в клетку хозяина. Дальнейшие изменения в конформации gp41 приводят к тому, что вирусная и клеточная мембраны сближаются достаточно, чтобы слиться, механизм слияния всё ещё неясен до конца. Enfuvirtide соединяется с областью gp41, которая отвечает за часть конформационных изменений, тогда как BMS-378806 соединяется с gp120, чтобы ингибировать связывание CD4.
BMS-378806 является 4-methoxy-7-azaindole производным. Соединение обнаруживает мощную ингибирующую активность против панели из R5, X4, R5/X4 (вирусов, использующих CCR5, CXCR4 или оба хемокиновые рецепторы соотв.) HIV-1 лабораторных и клинических изолятов. BMS-378806 оказался селективным и для HIV-1, и неактивным против др. вирусов, включая HIV-2 и simian immunodeficiency virus. Важно, что BMS-378806 эффективен против HIV линий, резистентных к имеющимся ингибиторам HIV-1 protease и reverse transcriptase.
Авт. установили механизм действия и подтвердили, что BMS-378806 соединяется с gp120 и предупреждает дальнейшее взаимодействие вирусного белка с клеточными CD4 рецепторами. Дальнейшее подтверждение было поучено при анализе аминокислотных замен в резистентных линиях вирусов, выделенных после прохождения в организме в присутствии лекарства и отбора вариантовЮ резистентных к BMS-378806. Эти эксперименты показали, что почти все замены затрагивали область gp120 что сочеталось с изменениями и в области gp41 и отсутствовали изменения вне оболочки. Важно, что две ключевые замены находились в CD4-связывающем кармене gp120.
BMS-378806 м. принаматься через рот обнаруживает хорошую надёжность в исследованиях на животных. В то время как др. ингибиторы проникновения HIV в ранних клинических испытаниях блокировали ко-рецепторы и слияние мембран, BMS-378806 первая малая молекула, блокирующая связывание gp120–CD4.