A new type of HIV drug has shown promising results in tests in monkeys. As reported in Science, treatment with an inhibitor of HIV-1 integrase — one of three key virally encoded enzymes involved in HIV infection — mediated a sustained suppression of viral levels in rhesus macaques infected with simian/human immunodeficiency virus (SHIV), and preserved their immune system, allowing an effective virus-specific cell-mediated immune response to develop.

SHIV

Доля гибели от инфекции HIV заметно снизилась в последние несколько лет за счёт использования комбинаций лекарств, которые ингибируют два ключевых энзима жизненного цикла вируса - HIV-1 reverse transcriptase и HIV-1 protease. Однако, продолжительность супрессии вирусов этой комбинацией часто ограничена из-за возникновения резистентности , следовательно, необходимы новые антивирусные лекарства. HIV-1 integrase, которая катализирует инсерцию вирусной ДНК в геном клеток хозяев и тем самым позволяет ему экспрессироваться, рассматривается в качестве привлекательной лекарственной мишени, но многочисленные предварительные усилия по созданию ингибиторов integrase оказались неудачными.

Hazuda и др. из Merck описали эффекты L-870812, нового ингибитора integrase, который обнаруживает мощную антивирусную активность in vitro против и HIV-1 и SIV. Их исследование было организовано для изучения in vivo эффективности L-870812 у модельных rhesus-macaque как на ранней, так и поздней стадии инфекции HIV и для проверки роли вирус-специфического клеточного иммунитета в этих эффектах.

Макак резус инфицировали SHIV 89.6P, вызывающего ускоренное проявление болезни, которая характеризовалась выраженным истощением ключевых иммунных систем клеток - CD4⁺ T клеток - параллельно с прогрессированием от острой viraemia к хронической фазе примерно спустя 2 недели после инфекции. Для оценки L-870812 в контексте ранней инфекции было использовано 6 обезьян спустя 10 дней после инфекции. Уровни вирусов у 4 из 6 обезьян были супрессированы до не обнаружимости и все 6 обнаруживали незначительное или отсутствие снижения CD4⁺ клеток по сравнению с 6 не леченными обезьянами.

Для изучения эффективности терапии на поздних стадиях болезни L-870812 давался ранее не леченным обезьянам спустя 87 дней после инфекции. Однако, хотя терапевтический эффект и был очевидным у всех этих животных, но последующая продолжительность реакции варьировала.

Hazuda et al. установили, что различия в реакции на терапию были связаны с достоверными различиями в вирус-специфическом клеточном иммунитете: L-870812 лечение, начинаемое во время ранней инфекции сохраняет количества CD4⁺ и делает возможной индукцию постоянной клеточной иммунной реакции против вирусных белков gag и nef, которая использует как CD4⁺ T клетки, так и CD8⁺ T клетки. Однако, в группе с задержкой лечения, L-870812 не индуцирует или не увеличивает клеточной иммунной реакции поэтому величина и продолжительность терапевтического эффекта варьирует в зависимости от pre-treatment иммунной реакции и груза вирусов.

В целом эти результаты указывают на то, что ингибиторы integrase, такие как L-870812, м.б. ценными добавками к анти-HIV арсеналу, особенно, когда используется на ранних стадиях инфекции. Ранняя стадия клинических испытаний со сходными соединениями уже в ходу.