HIV drug
|
HIV drug marketYaron Werber
Nature Reviews Drug Discovery 2, No 7, (2003); doi:10.1038/nrd1135 |
|
|
Примерно 1.8 миллионов людей в Сев. Америке и Зап. Европе и почти 42 миллиона во всем мире живут с HIV. В США 335,000 пациентов получают лечение против HIV, из которых 270,000 обнаруживает резистентность по крайней мере к одному классу терапевтических средств; более того, 52,000 пациентов рассматриваются как нечувствительные к трем классам. Примерно 50% от всех HIV пациентов приобретают нечувствителтьрность к лечению в течение 12 мес. Хотя достигнут определенный прогресс по уменьшению смертности, связанной с ВИЧ, и предупреждению передачи, ВИЧ все еще составляет серьезную угрозу здоровью населения и вызывает высокую смертность в Африке, где насчитывается 72% ВИЧ-пациентов 1.
Triple-drug therapy is standard
Терапия тремя лекарствами (triple-drug) состоит из protease inhibitor (PI) или non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) и двух nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI). Этот режим позволяет успешно контролировать титры вируса у восприимчивых пациентов, которые начинают лечиться рано. Слабо восприимчивые пациенты появляются в результате приема множественных пилюль в разное время дня с пищей или без, что и вызывает появление резистентных к лекапрствам линий.
NRTIs and NNRTIs — new and not so new
Многообещающим добавлением к антиретровирусному арсеналу является Gilead Sciences' NRTI tenofovir disoproxil fumarate (Viread). Tenofovir, одна таблетка один раз в день для уже леченных пациентов, дает достоверную и продолжительную среднюю редукцию HIV РНК, если добавляется к уже существующему режиму. Tenofovir занимает примерно 28% от HIV salvage рынка 2. Кроме того, в перспективе на будущее tenofovir's обладает сносным потенциалом и высокой надежностью при приеме лекарства вновь выявленными пациентами при замене старых менее мощых и надежных лекарств, таких как Bristol Myers-Squibb's (BMS) stavudine (Zerit) и GlaxoSmithKline's (GSK) zidovidune (Retrovir). Gilead's emtricitabine (FTC) является NRTI, сходным с GSK's два раза в день принимаемым lamivudine (Epivir) и он пригоден к приему раз в день. На базе сходства эффектвиности и превосходящего профиля надежности по сравнению с stavudine, emtricitabine ожидается получение разрешения от US FDA в July 2003. Ожидается, что один раз в день прием комбинации из двух пилюль tenofovir и emtricitabine будет предложен в 2005, и будет успешно конкурировать с GSK's lamivudine/zidovidune (Combivir), который включает плохо переносимый zidovidune. Исходя из удобства, переносимости и боле благоприятной конфигурации резистентности, tenofovir/emtricitabine отнимет часть от Combivir's US $950 миллионнов ежегодных продаж.
BMS's NNRTI efavirenz (Sustiva) и Boehringer Ingelheim's nevirapine (Viramune), обнаруживают увеличение популярности в комбинации с двумя NRTIs в первоочередном использовании благодаря мощности, надежности, благоприятному профилю резистентности и одноразовому приему.
Protease inhibitors relegated
PIs выявлен в 1995 как добавление к NTRIs для снижения вирусной нагрузки и усилению клинического улучшения по сравнению с одними NRTIs. Однако, риск lipodystrophy и повышения липидов и холестерола, связанные с долговременным использованием PI, в основном препятствует использованию этого класса препарата второй и третьей очереди. Abbott's lopinavir/norvir (Kaletra) быстро завоевывает рынок, вытесняя более старые PIs, такие как Pfizer's nelfinavir mesylate (Viracept) и Merck's indinavir (Crixivan), благодаря более высокой переносимости и потенции и более удобной дозировке. Потенция и надежность Lopinavir/ norvir's вполне конкурентоспособны, при этом он обходит резистентность вирусов и смену лекарств. viral resistance and drug switching. Недавно GSK предложила для для регулярного приема GW433908/VX-175,предлекарство HIV PI amprenavir (активный инградиент Agenerase). Исследования nelfinavir mesylate говорят о превосходстве лекарства, а исследования lopinavir/norvir выявляют низкий потенциал. BMS's atazanavir (Reyataz), также недоработан для регулярного применения, хотя и невызывает увеличения липидов, характерного для лекарств этого класса. Хотя потенция atazanavir's кажется более скромным, чем у lopinavir/norvir, но тот факт, что он не повышает уровень холестерола, м. подстегнуть его использование у PI-naive пациентов. GW433908, по-видимому, получит надлежащее место.
Entry inhibitors: a new target
Во время последних нескольких лет появилась возможность использования ингибиторов слияния, как наиболее перспективных мишеней в исследованиях HIV. Эти мишени CXCR4/ CCR5 рецепторный комплекс или комплементарные HIV-связывающие белки gp41/gp120, которые необходимы для HIV-CD4 клеточного слияния. Trimeris/Roche's ингибитор проникновения enfuvirtide (Fuzeon или T-20) были одобрены FDA в марте 2003. Он демонстрирует высокую эффективность в комбинации с антиретровирусными средствами у пациентов, резистентных ко всем трем классам антиретровирусных лекарств. Хотя enfuvirtide в целом довольно хорошо переносится, лекарство необходимо вводить дважды в день подкожными инъекциями. Несмотря на сложный процесс производства и возможные ограничения, Trimeris/Roche надеются произвести его в объеме, достаточном для 12,000–15,000 пациентов к концу года. Сложности в продукции вместе с изрядной ценой (US $20,000 на пациента в год) будут ограничивать использование third-line и salvage пациентами. Успех Enfuvirtide's м.б. снижен из-за возникновения к нему резистентности и плохой переносимости. T-1249, a follow-on ингибитор проникновения вируса от Trimeris/Roche, м. оказаться более мощным, чем enfuvirtide. Лекарство, как ожидается пройдет Phase II тестирования к конуц года.
Future prospects
Хотя 4 доступных класса антриретровирусных лекарств сегодны сищественно снижают смертность, обусловленную HIV, однако быстрое возникновение устойчивости к лекарствам и появление множественных побочных эффектов заставляют исследователей вести активный дальнейший поиск. Помимо ингибиторов проникновения, ингибирование слияния также м.б. достигнуто с помощью таргетинга более ранних посредников в HIV слиянии, таких как gp120, CD4 и CCR5. Progenics Pharmaceuticals получены моноклональные антитела (mAb), которые находят gp120 в преклинических исследованиях, а Tanox получены anti-CD4 mAb, которые находятся в Phase I тестирования. Schering-Plough проводит клинические исследования SCH-D, малой молекулы, находящей CCR5 рецепторы, это делает возможным более легкое оральное введение. Pfizer и GSK/Ono недавно получили соединения, находящие эти рецепторы в клинических испытаниях. Находится в разработке новый класс anti-HIV integrase соединений. Этот класс, по-видимому, разрушает интеграцию HIV ДНК с геномом хозяина. Все эти новые классы лекарств, также как и ингибиторыt HIV-budding, обещают поддержку в борьбе против грозного патогена через несколько лет.
Market indicators
В США из 940,000 пациентов, инфицированных HIV, 335,000 пациентов получают лечение. Часть этих пациентов приобретает резистентность, по крайней мере к одному классу лекарств и значительно меньшая часть приобрела устойчивость к трем классам (См. Рис.1). Ожидается, что потенциал продаж Tenofovir's будет расти, поддерживаемый широким использованием как лекарства первой линии и благодаря совместному маркетингу с emtricitabine против lamivudine/zidovidune. Хотя emtricitabine не отличается от lamivudine, лекарство, как ожидается, попадет на рынок как компонент комбинационной терапии с tenofovir. Nelfinavir и amprenavir, как ожидается, уступит долю рынка atazanavir у пациентов, которые явбляются PI-treatment naive. Учитывая, что PI класс будет продолжать расти, то продажи lopinavir/norvir будут увеличиваться из-за доминирования лекарств этого класса и предпочтительного использования (Табл. 1). Enfuvirtide, ка ожидается, будет использоваться у third-line и salvage пациентов. Лекарство доступно только пациентам м резистентностью ко многим лекарствам. Эффективность пригодных лекарств показана в Табл. 2. Использование HIV entry ингибиторов показано в Табл. 3.
|
