Посещений:
Enfuvirtide
ВИЧ-Инфекция: Лечение

Enfuvirtid
Jason LaBonte1, John Lebbos1 & Peter Kirkpatrick
Nature Reviews Drug Discovery 2, 345-346 (2003); doi:10.1038/nrd1091



(Рис.1.)  | Mode of action of enfuvirtide. a | The life cycle of HIV-1, showing the step at which enfuvirtide acts, and also the steps targeted by other approved drugs (brown) and those in development (blue). b | Simplified schematic of the mechanism by which enfuvirtide inhibits viral entry into host cells. The envelope glycoprotein of HIV-1 consists of two non-covalently associated subunits, gp120 and gp41. After attachment of HIV-1 to its target cells carrying the CD4 receptor, gp120 interacts with the CD4 receptor, which initiates a series of conformational changes in gp41 and gp120 that lead to the insertion of a region of gp41 into the membrane of the host cell, and the formation of a 'pre-hairpin intermediate' (top). Further changes in the conformation of gp41 bring the viral and cellular membranes into close enough proximity for membrane fusion (bottom left). Enfuvirtide binds to a region of gp41 that mediates this conformational change from pre-hairpin intermediate to the fusion-active structure, thereby preventing fusion and viral entry (bottom right)4. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; PI, protease inhibitor. Part b adapted with permission from Ref. 4 © Macmillan Magazines Ltd (1998).


(Рис.2.)  |  Market for anti-HIV drugs. Projections for the seven major pharmaceutical markets (United States, France, Germany, Italy, Spain, United Kingdom and Japan). NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; PI, protease inhibitor.

(Табл.1) Selected entry inhibitors in development for HIV

References

Lalezari, J. P. et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor for drug-resistant HIV infection in North and South America. N. Engl. J. Med. (2003) Mar 13 (doi: 10.1056/NEJMoa035026) |  Article |  PubMed |

De Clercq, E. Strategies in the design of antiviral drugs. Nature Rev. Drug Discov. 1, 13-25 (2002). |  Article  |  PubMed |  ChemPort

Wild, C. T. et al. Peptides corresponding to a predictive α-helical domain of human immunodeficiency virus type 1 gp41 are potent inhibitors of virus infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 9770-9774 (1994). |  PubMed |  ChemPort |

Kilby, J. M. et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nature Med. 4, 1302-1307 (1998). | Article  |  PubMed |  ChemPort |

FDA Drug Approvals List (cited 28 March 2003) list.pdf(2003).
Enfuvirtide (Fuzeon; Trimeris/Roche), первый в новом классе анти-HIV лекарств, которые ингибируют проникновени вируса в клетки, он был одобрен US FDA в марте 2003 для лечения HIV-1 инфекции у пациентов-испытателей лекарств.
Скорость гибели, обусловленная инфекцией human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) была заметно снижена в последние несколько лет за счет использования комбинаций лекарств, которые ингибируют один из двух ключевых энзимов в жизненном цикле вируса — HIV-1 reverse transcriptase и HIV-1 protease. Однако, хотя такие комбинации и обнаруживают значительную антивирусную активност, продолжительность супрессии вирусов часто ограничена несколькими факторами, включая и плохое проникновение в защищенные сайты, которые содержат резервуары HIV-1, токсичность лекарств, взаимодействия между лекарствами и трудности с выдерживанием сложного режима лечения1. Такие факторы вносят свой вклад в персистенцию вирусной репликации у пациентов, принимающих лечение, это увеличивает риск возниркновения резистентности к лекарствам вирусных линий1. Следовательно, существенные надежды возлагаются на создание антивирусных лекарств с разными механизмами действия. Некоторые стадии жизненнго цикла вирусов в дополнение к обратной транскрипции и протеолитическому процессингу являются потенциальными мишенями2 (Рис. 1a) для ингибирования проникновения вирусов в клетки хозяина.
HIV-1, прикрепившись однажды к клетке хозяина, взаимодействует гликопротеинами своей оболочки со специфическими рецепторами на клетке-хозяине, это ведет к слиянию вируса с клеткой (Рис. 1b). Важной ступенью процесса слияния являются конформационные изменения вирусного трансмембраннго гликопротеина gp41 (Рис. 1b). Enfuvirtide соединяется с областью gp41 и разрушает конформационные изменения, связанные со с лиянием мембран, блокируя тем самым проникновение вируса и ингибируя репликацию вируса3,4.

Drug composition

Enfuvirtide (известный также как T-20) является линейным пептидом в 36 аминокислот (мол. масса 4,492 Da), который создан синтетически в процессе, связанном с более чем 100 ступенями, чтобы получить порошок для подкожных введений5.

Trial data

Enfuvirtide был оценен в двух Phase III испытаниях на 995 пациентах с примерно 5,000 копий РНК HIV-1 на мл плазмы в течение 3–6 месяцев перед терапией агентами трех классов антиретровирусных лекарств (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors и protease inhibitors), оценивали резистентность к лекарствам этих классов или к обоим типам лекарств1,5. Пациенты получали или enfuvirtide (90 mg, дважды в день) и индивидуально подобранный фоновыый режим с 3–5 антивирусными лекарствами или только фоновый режим. После 24 недель, изменения РНК HIV-1 — главная конечный результат эффективности — оказывались -1.52 log10 копий на мл для пациентов, получавших enfuvirtide и фоновый режим, по сравнению с -0.73 log10 копий на мл у пациентов, получавших только фоновый режим5. Наиболее распространенными неблагоприятными событиями, связанными с enfuvirtide, были локальные реакции в местах инъекций.

Indications

Enfuvirtide в комбинации с др. антивирусными агентами показал, что при лечении HIV-1 инфекции у пациентов-добровольцев, все-таки происходит репликация HIV-1 несмотря на продолжающуюся антиретровирусную терапию5.

Market analysis

В 2002 имелся почти 1.4 million людей, инфицированных HIV-1, из которых приблизительно 475,000 страдают AIDS. Современный рынок HIV в целом равен US $4.8 billion (Рис. 2) на нем доминируют nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI), два или более из которых составляют костяк HIV терапии. В 2004 рынок традиционных антиретровирусных лекарств будет сильно конкурентным со многими once-daily возможностями, с улучшенными профилями побочных эффектов (напр., Bristol-Myers Squibb's efavirenz и atazanavir, и Gilead's tenofovir).
Огромнейший рынок необходим и существуют возможности в спасшейся (salvage) популяции — пациентах, которые имеют циклическое проявление благодаря нескольким антиретровирусным режимам или которые имеют обнаружимую viraemia несмотря на лечение с помощью highly active retroviral therapy (HAART), которые по подстчетам составляют 40–45% от HIV-инфицированной популяции. В этой группе, по подсчетам 5–10% рассматриваются как 'deep salvage' — пациенты с активной viraemia и резистентностью ко всем трем нынче используемым классам антиретровирусной терапии. Эта группа пациентов с ограниченными клиническими options, в настоящее время представляет наивысшую в unmet нуждающуюся группу и она будет расти в ближайшие 5-10 лет.

Enfuvirtide to the rescue?

Enfuvirtide первое HIV лекарство нового класса после обнаружения protease ингибиторов 7 лет тому назад.Хотя он и не используется для монотерапии, однако enfuvirtide выгоден из-за отсутствия внутриклассовой конкуренции и отсутствия резистентности у пролеченной популяции. Однако, некоторые факторы способны ограничить инициальное поступление на рынок enfuvirtide's. Лекарство первоначально не использовалось для поддержания HIV рынка (patients on stable antiretroviral therapy), это объясняет современные продажи антиретровирусных лекарств (US $3.2 billion), оно будет использоваться прежде всего в ограниченной deep-salvage популяции (~100,000 пациентов). Несмотря на его более благоприятные профили побочных эффектов по сравнению с др. антиретровирусными лекарствами, использование enfuvirtide м.б. все еще низким из-за его двухдневных подкожных введений и почти универсальной реакции мест введения. Также запущены новые орально применяемые лекарства традиционных классов с активностью против резистентных вирусов (напр., GlaxoSmithKline's fosamprenavir, Boehringer Ingelheim's tipranavir), они снижают потребность в enfuvirtide. Кроме того, enfuvirtide имеет сложный 106-ступенчатый процесс производства. Это сказывается и на высокой цене лекарства, US $20,409 на год. Не м. спасти и почти-неплатежеспособные правительтственные AIDS Drug Assistance Programmes в США.

Market growth drivers

Даже при таких ограничениях enfuvirtide будет давать US $700–800 million на пике в 2012. Некоторые факторы д. расширить этот рынок. Во-первых, растущая, нуждающаяся в лечении популяция с мульти-агентами и мульти-классовой резистентностью. Эта deep-salvage популяция будет составлять 10–15% от HIV пациентов к 2012. Кроме того, если enfuvirtide действительно имеет лучший долговременный профиль побочных эффектов, то он сможет продвинуться вперед в большой salvage и maintenance рынки. Наконец, имеющаяся заряженная политическая и социальная атмосфера, окружающая HIV, м. оказать существенное давление на увеличение компенсаций и использование enfuvirtide несмотря на высокую цену.

Head of the class

Хотя enfuvirtide является первым ингибитором проникновения, существуют и некоторые др. подобны агенты, которые вызывают улучшения (Табл.1), такие как oral dosing, находятся на клинических испытаниях. Все это действует против enfuvirtide, снижая его долю на рынке. Однако, т.к. каждый ингибитор проникновения м.б. нацелен на разные части процесса проникновения вируса, то некоторые м. обладать потенциалом синергичной активности и м.б. использованы вместе для комбинированной терапии. Хотя enfuvirtide м.б. никогда не станет блокбастером, как класс ингибиторов проникновения он сможет иметь общее число продаж $1–1.5 billion к 2012 (Рис. 2).

ENFUVIRTIDE: THE FIRST THERAPY TO INHIBIT THE ENTRY OF HIV-1 INTO HOST CD4 LYMPHOCYTES
Tom Matthews, Miklos Salgo, Michael Greenberg, Jain Chung, Ralph DeMasi, Dani Bolognesi
Nature Reviews Drug Discovery 3, No 3, 215 -225 (2004); doi:10.1038/nrd1331




Рис.1.  | The life cycle of HIV and targets for therapeutic intervention.


Рис.2.  | HIV entry and the mechanism of action of enfuvirtide.


Рис.3.  | Structure of enfuvirtide.


Рис.4.  | Enfuvirtide plasma concentration–time plots.


Рис.5.  | TORO 1 and TORO 2 study design.


Рис.6.  | TORO subgroup analysis by genotypic sensitivity score.

Табл.1 Enfuvirtide single-dose pharmacokinetic parameters (CV%)

Табл.2 TORO demographic and baseline data (ITT)

Табл.3 Percent responders at week 48 (intent to treat population)

Highly active antiretroviral therapy (HAART) based on combinations of drugs that target key enzymes in the life-cycle of human immunodeficiency virus (HIV) has considerably reduced morbidity and mortality from HIV infection since its introduction in the mid-1990s. However, the growing problem of the emergence of HIV strains that are resistant not only to individual drugs, but to whole drug classes, means that agents with new mechanisms of action are needed. Here, we describe the discovery and development of enfuvirtide (Fuzeon), the first drug to inhibit the entry of HIV-1 into host cells.

  • Выяснение жизненного цикла HIV с середины 1980 позволило выявить мишени для терапевтического вмешательства и привело к разработке нескольких классов antiretroviral drugs (ARVs), которые сегодня комбинируют в виде специфических мультилекарственных режимов.
  • Однако такая терапия в конечном итоге недоступна огромному большинству пациентов и обычно ассоциирует с появлением лекарственной устойчивости. Агенты, которые нацелены на разные этапы жизненного цикла HIV м.б. решить эту проблему.
  • HIV-обусловленное слияние вирусов с клетками-мишенями в хозяине является многоступенчатым процессом и связано с серией конформационных изменений в гликопротеинах оболочки HIV, gp120 и gp41.
  • Enfuvirtide, a 36-аминокислотный пептид, полученный из gp41, обнаруживает антивирусные свойства. Было установлено, что enfuvirtide соединяется с областью gp41 и прерывает конформационные изменения, ассоциированные со слиянием вируса с клетками хозяина, тем самым блокируя проникновение вируса и ингибируя репликацию вирусов.
  • Главным неудобством для антиретровирусных лекарств с активностью против линий HIV является резистентность к существующим ARV лекарствам. Клинически разработанные программы для enfuvirtide т.о., сконцентрированы на пациентах, которые лечились и/или у которых задокументирована резистентность к каждому из трёх существующих классов ARVs.
  • В двух кардинальных испытаниях Phase III enfuvirtide плюс индивидуально оптимизированный фоновый режим (состоящий из 3-5 ARVs) выявлена благоприятная вирусологическая и иммунологическая активность к индивидуально оптимизированному фоновому режиму спустя 24 недели. Ускоренное утверждение enfuvirtide гарантировано в США и Европе на базе этих результатов..
  • Данные, полученные спустя 48 недель испытания Phase III, подтверждают продолжительное действие enfuvirtide, добавляемого к оптимизированному фоновому режиму.


    • Roche's Fuzeon Offers Hope...To The 20% Of Patients That Receive It

    www.bio.com/news 07/16/04 -- New clinical research presented at the 15th International AIDS Conference (IAC) shows that Fuzeon is proving to be remarkably effective in the first long-term trial of its benefits.

    Fuzeon (enfuvirtide) разработан Roche and Trimeris и запущен в US в марте 2003, а в Европе в течение 2003 и 2004. It was licensed as a salvage therapy in patients who have demonstrated virologic failure to alternative antiretroviral (ARV) treatment and have developed resistant strains of HIV.
    Initial studies demonstrated that the HIV load quickly fell to below detectable levels, with a concomitant increase in the CD4 cell count. Further data presented at IAC showed the drug was found to maintain this strong benefit after 96 weeks of use, without toxic side effects. Indeed, 56% of patients who began the drug were still continuing the treatment after the 96 weeks.
    Despite these findings, a second study presented at the IAC found that currently only one out of five eligible patients is receiving Fuzeon as part of their ARV therapy, primarily due to the need to inject the drug. It is common for an adverse reaction to occur at the site of injection and, since two injections every day are required to ensure full efficacy, many patients prefer to take oral ARVs.


    In addition, the considerably high cost of Fuzeon, estimated to be between $15,000-$20,000 per year, has led to many patients being denied access to the drug
    While the most popular ARV drug development strategies remain those that have already proved successful, such as reverse transcriptase inhibition (NRTIs/NNRTIs) and protease inhibitors (PIs), several newer mechanisms of action are now attracting serious attention from the industry. Various methods of entry inhibition, including CC chemokine receptor 5 (CCR5) antagonism, gp120 inhibition and HIV integrase inhibition, are currently being investigated. Recent Datamonitor research found that by 2012, these novel compounds are expected to account for 16% of total HIV market revenue.

  • HIV Resistance: Impact and Evolution
    http://www.bio.com/store/product.jhtml?id=prod1780004
  • Pipeline Insight: HIV - Enter the New Generation Inhibitors
    http://www.bio.com/store/product.jhtml?id=prod2120006
  • Stakeholder Opinions: HIV - Reaching the 'Untapped' Patient Population
    http://www.bio.com/store/product.jhtml?id=prod1940002
    • >