Посещений:
ВИЧ Инфекция

Терапия PSC-RANTES
Hartley, O. et al. Medicinal chemistry applied to a synthetic protein: development of highly potent HIV entry inhibitors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 16460?16465 (2004) | Fulltext |  Abstract |  Chemical Abstracts Service


FURTHER READING
Lederman, M. M. et al. Prevention of vaginal SHIV transmission in rhesus macaques through inhibition of CCR5. Science 306, 485?487 (2004) | fulltext/109614344 |  Abstract |  Chemical Abstracts Service
Описан многообещающий подход к разработке агентов, которые предупреждают передачу HIV инфекции в Proceedings of the National Academy of Sciences. Стратегия, использованная Offord и др., чтобы улучшить фармакологические свойства естественных белков, которые блокируют проникновение HIV, м.б. также приложима и к др. терапевтическим белкам.

RANTES

Проникновение HIV в клетки-мишени осуществяется с помощью CD4 белка, а также CC-chemokine receptor 5 (CCR5), который особенно важен на ранних стадиях болезни. Естественные лиганды CCR5 - такие как RANTES, малый белок человека из семейства chemokine - м. блокировать проникновение линий HIV, которые нуждаются в CCR5 для проникновения в клетки мишени.
Оптимизация таких белков, чтобы сделать их более мощными ингибиторами проникновения HIV м. привести к получению агентов, которые эффективно предупреждают трансмиссию HIV. Малые белки традиционно модифицировали с помощью мутагенеза, но этот подход ограничен натуральными аминокислотами; но теперь стали доступны технологии для быстрого химического синтеза больших количеств аналогов малых естественных белков, это позволяет не-естественным аминокислотам инкорпорироваться, так что м. улучшать терапевтические свойства аналогов.
Сначала Offord и др. синтезировали аналог RANTES - AOP-RANTES - который оказался более эффективным в блокировании проникновения HIV в клетки мишени, чем естественный RANTES. В AOP-RANTES, сериновый остаток был замещен не естественной аминокислотой aminooxypentane oxime на N-конце чтобы усилить его гидрофобность. В данном исследовании авт. систематически определяли взаимоотношения между структурой и функцией аналогов AOP-RANTES, это привело к созданию нескольких более мощных ингибиторов HIV у мышей. Аналоги были оптимизированы ещё больше путём замещения аминокислот в двух соседних позициях с оригинальной аминокислотой, которая модифицировалась. Одно из производных AOP-RANTES, названное PSC-RANTES, оказалось в 50 раз более мощным, чем исходная молекула.
Эти аналоги RANTES являются, как полагают, успешными в ингибировании проникновения HIV в клетки мишени, т.к. они запускают внутриклеточную секвестрацию CCR5. Offord и др. сообщают о корреляции между мощностью и способностью индуцировать секвестрацию CCR5.
Однако, в противоположность ранним предсказаниям, что эта способность связана с повышением сродства к рецептору, не выявлено корреляции между сродством и потенциалом аналога. Будущие исследования м. пролить свет на механизм, с помощью которого эти модификации ведут к внутриклеточной секвестрации CCR5, и м. привести к созданию клинически эффективных ингибиторов передачи HIV .