EXPERIMENTAL THERAPEUTICS OF HUNTINGTON'S DISEASE
Экспериментальная терапия болезни Гентингтона
|
EXPERIMENTAL THERAPEUTICS IN TRANSGENIC MOUSE MODELS OF HUNTINGTON'S DISEASEM. Flint Beal & Robert J. Ferrante
Nature Reviews Neuroscience V. 5. № 5. Р. 373 -384 (2004)
Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru) |
(Рис.1.) | Downstream targets for therapeutics for Huntington's disease (HD).
(Рис.2.) | Putative sites of cleavage of huntingtin (Htt) by caspases (Casp), calpains and aspartyl protease.
(Рис.3.) | Sites of action of therapeutic compounds that modulate gene transcription.
(Рис.4.) | Sites of action of mitochondrial toxins and therapeutic agents that modulate energy metabolism.
| Несмотря на значительные успехи в понимании молекулярных и механистических путей развития болезни Гентингтона (Huntington's disease – HD), еще не разработаны эффективные фармакотерапевтические подходы для лечения этого заболевания. Чтобы понять патогенез HD были проведены исследования на тканевых культурах, дрожжах, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster и на трансгенных мышиных моделях. Авторы представляют краткий обзор патогенеза HD и обсуждают эффективность терапевтических агентов, испытания которых проводили на трансгенных мышах – моделях HD.
|
Huntingtin – это преимущественно цитоплазматический белок, обнаруженный в нейронах разных областей мозга. Точный механизм, посредством которого мутантный huntingtin вызывает болезнь Гентингтона (Huntington's disease – HD) неизвестен. Гены, кодирующие этот белок, могут мутировать посредством экспансии тринуклеотидного CAG повтора, который кодирует глутамин.
N-терминальные фрагменты мутантного huntingtin формируют токсические белковые агрегаты в нейронах. Мутантный huntingtin вызывает прогрессирующую нейрональную дисфункцию и гибель клеток – HD в итоге всегда приводит к летальному исходу.
Имеется несколько разных трансгенных мышиных моделей HD, с помощью которых ведутся исследования этого заболевания и тестируются методы его лечения. Мышиные модели можно подразделить на три категории: (1) – модели, экспрессирующие полноразмерный мутантный человеческий huntingtin; (2) модели, у которых экспрессируются фрагменты мутантного человеческого
huntingtin гена; (3) модели с CAG повторами, включенными в мышиный
huntingtin ген.
Эти мышиные модели были использованы для изучения роли некоторых процессов при HD, которые могли бы стать терапевтическими мишенями при лечении данного заболевания. Такими процессами могут быть – протеолиз huntingtin, агрегация huntingtin, апоптоз, транскрипционная дисрегуляция, митохондриальные дисфункции, экситотоксичность (excitotoxicity), воспаление и оксидативное повреждение, а также активность трансглутаминазы.
Вакцинация против токсических белков и трансплантация здоровой ткани мозга – это два основных подхода для лечения HD, которые разрабатываются в настоящее время.
Исследователи пока не отдают предпочтения какой-либо одной мышиной модели HD человека. В настоящее время проводятся клинические испытания методов лечения заболевания, на основании которых делаются сравнительные выводы.