| |
Roughly 1% of the population suffer from rheumatoid arthritis (RA), a debilitating disease characterized by chronic inflammation of peripheral joints, cartilage destruction and bone erosion. A range of treatments, with varying side effects, currently exist for the management of RA, but none are able to halt advancement of the disease. Writing in Nature Medicine, Seo et al. now report experiments in mice showing that a monoclonal antibody targeting a receptor on T cells can block disease progression — the first treatment able to do so.
Мишенью для антител являются T-клеточные costimulatory молекулы рецепторов, наз. CD137 (4-1BB), которые ранее служили целью у мышей, моделирующих systemic lupus erythematosus (SLE), которая подобно RA, является аутоиммунным заболеванием. В этих исследованиях анти-CD137 лечение защищало мышей, генетически чувствительных к SLE и обеспечивало нормальную продолжительность жизни мышей с установленным SLE. Данное исследование основывается на ранних демонстрациях потенциальной пригодности трагетинга CD137 при аутоиммунных заболеваниях, намекавших на молекулярные механизмы, лежащие в основе благоприятных эффектов анти-CD137 лечения.
Seo et al. изучали collagen-induced arthritis (CIA) у мышей, широко распространённой модели RA человека. Применение анти-CD137 антител после индукции CIA предупреждало деструкцию суставов, а гистологическая проверка леченных мышей показала, что они освободились от болезни. В др. эксперименте с CIA, индуцированным у мышей, лечение анти-CD137 начиналось после проявления болезни. Это приводило к эффекту реверсии артрита и к почти полному очищению от антител против коллагена в сыворотке.
На базе предыдущих исследований Seo et al. предположили, что эффект анти-CD137 д. зависеть от индукции interferon-γ и фермента indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO). IDO, как известно, супрессирует иммунное отторжение чужеродной ткани у мышей, а ингибирование IDO предупреждает это иммунное отторжение. Сходным образом, ингибирование IDO в современных экспериментах устраняет защитный эффект анти-CD137 лечения. Авт. указывают на то, что IDO, энзим, метаболизирующий триптофан, необходим для продукции метаболитов трипиофана, которые м. вызывать селективное устранение helper T клеток, специфичных для коллагена и которые вносят вклад в возникновение CIA.
Пока еще слишком рано говорить о перспективах таргетинга CD137 применительно к RA человека, но впечатляющие результаты этих исследований у мышей определенно дают зеленую улицу для дальнейших исследований, если и не будет разработана специфическая анти-CD137 терапия, то станут более понятными пути, приводящие к RA.
|