RA является хроническим воспалителным заболеванием, характеризующимся воспалением синовиальной оболочки и послеюующей деструкцией хряща и кости. Развитие болезни связано с вовлечением сложного сигнального каскада цитокинов, которые частично заставляет макрофаги дифференцироваться в клетки, известные как osteoclasts, которые резорбируют и разрушают кость. OPN, который обилен в кости, играет, как полагают, важную роль в патогенезе RA, но до сих пор молекулярные механизмы действия его неизвестны.
OPN действует как мост между костной и иммунной системой, обеспечивая клеточную адгезию и модуляцию иммунного ответа. Одной из его ролей является облегчение присоединения остеокластов к костному матриксу посредством адгезивных молекул клеточной поверхности, называемых интегринами, используя специфический интегрин-связывающий мотив RGD. Однако, и др. последовательности внутри OPN , как было показано. также способствуют клеточной адгезии; вторая последовательность (SLAYGLR у мышей и SVVYGLR у людей), возникающая в результате расщепления с помощью протеазы thrombin, как недавно было показано обеспечивает клеточную адгезию, особенно клеток, экспрессирующих интегрины типа α4 и α9. Интересно, что пациенты, страдающие от RA, обнаруживают высокие соотношения тромбином-расщепляемой формы OPN к нерасщепленной форме по сравнению со здоровым контролем и с пациентами с osteoarthritis.
Nobuchika Yamamoto и др. из Fujisawa Pharmaceutical Company и Hokkaido University наблюдали, что иммунные клетки, называемые моноцитами, от мышей, страдающих артритами, имеют более значительную тенденцию к миграции в направлении тромбином-расщепленного OPN, чем в направлении OPN полной длины, и что эти моноциты экспрессируют интегрины α4 and α9, которые соединяются с экспозируемым SLAYGLR эпитопом. Для выяснения роли экспозируемого SLAYGLR эпитопа при RA, авт. получили антитела , которые связывают этот эпитоп. Блокада антителами последовательностей SLAYGLR останавливает миграцию моноцитов к расщепленному OPN и достоверно супрессирует развитие артрита у мышей. Более того, авт. показалди, что блокада OPN предупреждает остеокластами обусловленную резорбцию кости и образование остеокластов
in vitro.
Эти данные указывают на критичесакую роль OPN и SLAYGLR последовательностей в формировании остеокластов и развитии RA и указывают на то, что блокирование SLAYGLR м.б. использовано для терапии. Death and disease might be the only things the Vampire Slayer cannot fight; Buffy would say that new strong weapons are needed.
