Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) начинающаяся у взрослых motor neuron disease (MND), которая характеризуется мышечной слабостью, мышечной атрофией и фасцикуляциями. SBMA принадлежит к группе в основном доминантных нарушений, называемых polyQ нарушениями, которые обусловливаются увеличением тринуклеотидных CAG повторов внутри гена, что ведет к экспрессии белка с увеличенными полиглютаминовыми участками (polyQ). Тот факт, что все эти нарушения вызываются увеличением CAG и что полиглютаминовые участки сами по себе обусловливают широко распространённую токсичность в клетках, указывает на общий механизм в основе всех этих болезней. С др. стороны, тот факт, что разные популяции нейронов затрагиваются в каждом заболевании указывает на то, что белковый состав полиглютаминовых участков является также важным детерминантом патогенеза болезни. Поэтому вполне возможно лечить все эти заболевания сходным образом, нацеленным на токсичность полиглютаминов, однако, более эффективным м. оказаться лечение каждой болезни индивидуально, исходя из белкового контекста полиглютаминовых трактов. Кстати, ни один из подходов не был эффективным для лечения SBMA или любого polyQ нарушения.
Изучали механизм-специфичное лечение SBMA. SBMA вызывается увеличением тринуклеотидов в гене androgen receptor (
AR), который кодирует транскрипционный фактор, соединяющийся с тестостероном, что делет возможным его транслокацию в ядро. В ядре AR активирует гены, чувствительные к андрогену, которые существенны для мужского развития. В отличие от др. polyQ нарушений SBMA сцеплен с Х и обычно затрагивает только мужчин. Предполагается, что мутантный белок AR оказывает своё токсическое влияние в ядре, это объясняет, почему мужчины в первую очередь подвержены этому заболеванию. Т.к. мужчины имеют высокие уровни тестостерона, то это приводит к большей транслокации мутантного AR и соотв. к большей токсичности, если токсичность проявляется в ядре. Если это действительно так, то зависимая от тестостерона транслокация в ядро мутантного AR является критической ступенью в патогенезе SBMA, значит предупреждение взаимодействия между AR и тестостероном м. оказаться успешным для лечения. Исходя из этого и была предпринята попытка лечения SBMA с помощью leuprorelin, агониста lutenized hormone-releasing hormone? который уменьшает количество тестостерона, высвобождаемого в семенниках. Это соединение уже используется в клинике для лечения рака простаты. В качестве контроля использовался антагонист андрогена flutamide, также используемый для лечения рака простаты, который способствует транслокации AR в ядро. Оба соединения эффективно снижали testosterone AR сигнал, но только leuprorelin д. снижать транслокацию в ядро мутантного AR.
Для тестирования терапевтического эффекта использовали трансгенных мышей, моделирующих SBMA. Такие мыши экспрессируют полной длины мутантный AR белок с увеличенным полиглютаминовым трактом. Такие мыши обычно имеют пониженный вес тела, пониженную моторную активность, аномальную походку, пониженную активность в клетке и пониженную жизнеспособность. Кроме того у них обнаруживается повышенная концентрация в ядрах мутантного AR и атрофия мышц.
Лечение leuprorelin заключалось в 2-недельном п/к введении, начиная с 5-недельного возраста и вызвала заметное улучшение болезненного фенотипа. Вес тела возвращался к норме, полностью устранялся дефицит моторной активности, восстанавливалась нормальная походка, активность в клетке увеличивалась, не развивалась атрофия мышц. Все леченные мыши жили более 30 недель, по сравнению с гибелью не леченных мышей в возрасте 20 недель. Эти улучшения соответствовали снижению уровней тестостерона в сыворотке и снижению ядерной концентрации мутантного AR. Введение таким мышам тестостерона существенно снижало успешность лечения. С др. стороны, лечение flutamide не давало благоприятного эффекта у мышей SBMA.
Итак, был найден путь снижения токсичности polyQ участков у SBMA мышей в результате изменения локализации AR белка. Это указывает также на то, что факторы и иные, чем polyQ, участвуют в патогенезе болезни. Осталось проверить эффективность этого лечения на людях .