Посещений:
Антитромбоцитарный Эффект Аспирина

The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin resistance, or simply failure?
Raul Altman (draltman@arnet.com.ar), Hector L Luciardi (hectorlucas@sinectis.com.ar), Juan Muntaner(jmuntaner@yahoo.com), Ramon N Herrera
Thrombosis Journal 2004, 2:1
Cyclooxygenase-1 [COX-1, prostaglandin synthase] катализирует трансформацию arachidonic acid в нестабильный промежуточный prostaglandin PGH2. Затем, thromboxane synthase действует на PGH2 чтобы сформировать TXA2, временный биологический продукт, который индуцирует агрегацию тромбоцитов и является мощным сосудосуживающим средством. Aspirin действует главным образом, влияя на биосинтез циклических prostanoids: TXA2, prostacyclin, и др. prostaglandins. Он неборатимо ингибирует COX-1 путём ацетилирования serine-530 и индуцирует длительный функциональный дефект в тромбоцитах. Возникающее в результате снижение продукции prostaglandins и TXA2 возможно объясняет большую чать антитромботическогро эффекта аспирина [1, 2]. Период полу-жизни аспирина в плазме циркулирующей крови составляет лишь 20 мин. Он быстро деацетилируется и превращается в salicylate in vivo. Salicylate не влияет на активность COX-1 или COX-2 [3].
Т.к. тромбоциты не м. генерировать новых COX, то эффект аспирина продолжается в течение всей жизни тромбоцита [10 дней]. После одиночной дозы аспирина активность тромбоцитарной COX восстанавливается на 10% ежедневно параллельно с заменой тромбоцитов. Установлено, что присутствие уже 20% тромбоцитов с нормальной активностью COX достаточно для нормализации гемостаза.
TXA2 и PGI2 оказывают противоположные эффекты на гемостаз, но данные, указывающие что антитромботические эффекты ингибирования TXA2 превалируют над возможными протромботическими эффектами ингибирования PGI2 [2].
Обычная антитромботическая доза ASA варьирует от 80 до 500 мг/день. Подавление тромбоцитов, как показывает aggregometry, происходит очень быстро: в течение 5 мин после приёма 320 mg lysine acetylsalicylate с пищей или в течение 30 - 60 мин после орального приёма 320 mg acetylsalicylic acid [4].
Т.к. ингибирование COX-1 аспирином обратимо, то происходит кумулятивное ингибирование генерации TXA2 тромбоцитами, если хронически применяются нижкие дозы аспирина [5]. Имеются не линейные взаимоотношения между ингибированием генерации тромоцитами TXA2 и ингибированием TXA2-зависимой агрегации тромбоцитов. Более 95% ингибирования генерации TXA2 необходимо для влияния на его функцию [6]. При низких дозах аспирина тромбоцитарный thromboxane падает ниже 95% только после нескольких дней. Тем не менее нтзкие дозы [40 - 60 mg] также как и высокая доза [500 mg] аспирина супрессируют синтез thromboxane A2 до >95% [7, 8].
Хотя высокие дозы аспирина оказывают анти-воспалительное действие, обусловленное ингибированием COX-2, они в 170-раз более мощны в ингибировании COX-1, чем COX-2 [9]. Низкие дозы аспирина, которые оказывают малый или необнаружимый антивоспалительный эффект, оказываются почти интактными в формировании васкулярного prostacyclin [10]. Дозы аспирина выше 80 mg/d вызывают существенное ингибирование эндогенного биосинтеза prostacyclin[11]. 2 ч спустя после приёма 150 mg аспирина выявляется ингибирование от 81 до 100% синтеза prostacyclin [12].
Эпидемиологические исследования показали, что очнеь низкие и очень высокие дозы аспирина [30–1500 mg] оказывают эквиваленые анти-тромботические эффекты, указывая тем самым, что ингибирование тромбоцитарного COX-1 на самом деле является критическим для аспирина [10]. Это подтверждает мнение, что ингибрование тромбоцитарной COX-1 низкими дозами достаточно для объяснения кардио-защитного эффекта аспирина [1]. Аспирин снижает риск вторичных событий на 25% при сердечно-сосудистых заболеваниях [13], но у тех же самых пациентов повторные сосудистые события происходят не смотря на терапию аспирином. Предполагается. что эти пациенты резистентрны к антитромотическому действияю аспирина.
Тем не менееs, как показано Syrbe et al., [14] необходим подбор индивидуальных доз аспирина для полного подавления ex-vivo агрегации тромбоцитов. Это м.б. предупредить неэффективность (aspirin рецистентность?) терапии.

Failures of aspirin to protect against arterial thrombotic events


Неспособность аспирина вызывать ожидаемое подавление функции тромбоцитов м.б. обусловлено несколькими механизмами. Большинство индивидов, принимавших аспирин, не достигают ингибирующего ответа, как показывают лаб. исселдования активации и агрегации тромбоцитов ("aspirin resistance") [15]. Анти-тромбоцитарные лекарства, эффективыне и надёжные у одних индивидов, м. оказаться неэффективными у др. Аспирин является слабым ингибитором тромбоцитов, так что один он не вызывает доставточного антитромбоцитарного эффекта. Очевидно, что устойчиваость к аспирину м.б. ассоциирована с увеличением артериальных тромботических событий насмотря на хронический приём. При ex vivo aggregometry, с sodium arachidonate в качестве агониста, аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов необратимо у большинства людей. Однако у некоторых пациентов аспирин не вызывает необходимой степени ингибиторвания тромбоцитов [16-18].
Gum, Topol и др. [19] обнаружили существенную корреляцию между резистентностью к аспирину, выявляемой при измерении агрегации тромбоцитов, и составным первичным исходом гибели, инфарктом миокарда или cerebrovascular инсультами (acciden) у пациентов со стабильными середчно-сосудистыми болезнями. Из 326 изученных пациентов 17 [5.2%] были резистентными к 325 mg/day аспирина. Недостаточное ингибирование агрегации тромбоцитов с помощью аспирина ["aspirin resistance"] наблюдалось у 6–24% пациентов со стабильной коронарной болезнью: 5.5% были резистентны к аспирину и 23.8% были aspirin semi-responders.
PFA-100 [Platelet Function Analyzer, Dade] является устройством, которое симулирует функцию тромбоцитов in vitro при значительных повреждениях. Тест осуществляется в комбинации с двумя агонистами в cartridge форме: collagen/ADP и collagen/epinephrine. Время закрытия является веременем, необходимым для того, чтобы тромбоциты обеспечили эффект полной occlusion апертуры разрезов в мембране, покрытой парой агонистов. При стандартных условиях кровотока активация агрегация тромбоцитов медленно образует стабильную тромбоцитарную пробку в апертуре [20]. Система PFA-100 количественно оценить функцию тромбоцитов по закрытию малой апертуры в биологически активной мембране. Этот анализатор не выявляет различий между эффектами низкиз и высоких доз аспирина на функцию тромбоцитов [21]. В работе Gum и др. 9.5% обнаруживали резистентность к асприну [19] согласно PFA-100.
Резистентность к аспирину в занчительной степени ассоциирована с повышенным риском смерти, инфаркта миокарда или инсультов по сравнению с пациентами. чувствительными к аспироину [22]. Статус нечувствительности к аспирину м. вность вклад в неспособность лечения аспирином для вторичного предупрежения цереброваскулярных инсультов почти у 30–40 % пациентов [23].
В работе Eikelboom et al.[24], 488 пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт или гибель от сердечно-сосудистых нарушений, были сравнены с 488 пациентами, не имевшими сердечно-сосудистых событий; все 976 пациента принимали аспирин. Пациенты в наивысшим quartile уровня выделения с мочой 11-dehydrothromboxane B2 [т.е. те, у которых, по крайней мере, затронуто поступление с помощью аспирина] имели 3·5-кратно более высокий риск сердечно-сосдудистой гибели по сравнению с теми, у которых наинизший quartile [24].
C задокументированными признаками congestive heart failure [left ventricular ejection fraction <40% and New York Heart Association class II to IV symptoms], 88 пациентов принимали по аспирин по 325 mg/day более 1 мес.(Sane et al. [25]). Тромбоциты были стимулированы с помощью 5 ?M of adenosine diphosphate [ADP], 1 ?g/ml of collagen or 5 ?M of epinephrine, a агрегация оценивалась с помощью Chronolog Lumi-Aggregometer. Whole blood aggregation was determined using the Chronolog device and the sample was stimulated with 4 ?g/ml of collagen. Экспрессия рецепторов тромбоцитов оценивалась с помощью жидкостной цитометрии. Эффектот раневого стресса на функцию тромбоцитов анализировася с использованием PFA-100. время закрытия апертуры определяли с помощью collagen/epinephrine тест-катриджей. Пациенты считались не чувствительными к аспирину, если налюдались 4 из 5 исследуемых параметров. Персистирующая активация тромбоцитов наблюдалась несмотря на лечение аспирином у 50 из 88 пациентов [56.8%]. Используч критерий времени закрытия ?193 s в collagen/epinephrine cartridge [19], 49 из 88 пациентов [55.7%] были отнесены к резистентным к аспирину.
Пациенты, перенесшие coronary artery bypass grafting (CABG) имели высокий показатель резистентности к аспирину. До CABG, 10 ?mol/L аспирина ингибировало более 90% образования thromboxane в течение 15 min. У устойчивых к аспирину PRP, игибирование образования thromboxane существнно задерживалось [18].
Аспирин м. не быть кардиозащитным у пациентов с hyperlipidaemia. Агрегация тромбоцитов измерялась с использованием финальной концентрации коллагена из 1.0 ?g/ml у 56 пациентов, получавших аспирин по 325 mg/day, которые имели в анамнезе коронаруню болезнь сердца. 14 паыиентов со слабой чувствительностью к аспирину имели существенно более высокие средние концентрации общего холестерола и LDL cholesterol, чем 42 пациента с хорошей чувствиетельностью.В целом, 9/13 [69%] пациентов с hyperlipidemia имели плохую чувствительность к аспирину [26].
Недавно было установлено, что др. nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs] м. влиять на эффекты аспирина [27, 28]. Kurth et al [27] подтвердили, что регулярное, но не перемежающееся использование NSAIDs ингибирует клинические преимущества аспирина.
На экспериментальных моделях также было показано, что аспиин не способен предотвратить связанных с тромбозом актианостей. Thrombin , генерируемый при повреждениях эндотелия индуцирует активацию тромбоцитов , на активность которго аспирин не влияет [29]. Maalej and Folts [30] показали на модельных собаках со стенозом коронарных артерий, что аспирин не предупреждает снижения циклического кровотока. Т.к. некоторые потенциальные агонисты высвобождаются, когда сосудистый эндотелий поврежден, не только тромбоцитами, но и эндотелиальными клетками, эритроцитами и лейкоцитами, поэтому м. предположить, что ингибирующий эффект аспирина, также м.б. перекрыты in vivo. Эти исследования м. объяснить, почему и агрегация тромбоцитов и количества тромбоцитов существнно ниже в коронарной венозной крови, чем в аортальной крови пациентов с болезнью коронарных артерий по сравнению с нормой; это было установлено ещё много лет тому назад Metha et al. [31].
Santos и др. [32] нашли, что синергизм между эритроцитами и тромбоцитами в возникновении тромбоза не предупреждается с помощью низких доз аспирина, а только 500 mg/day. Значение этих исследований в том, что пациенты, принимающие аспирин м.б. не полностью защищены против артериального тромбоза [33]. В 1986 и 1988 [34, 35], с помощью ex vivo aggregation экспериментов с плазмой, богатой тромбоцитами от добровольцев, принимавших аспирин, мы показали, ингибирующий эффект аспирина на агрегацию тромбоцитов, индуцированную sodium arachidonate, перекрывается синергизмом между sodium arachidonate и факторами, активирующими тромбоциты, или ADP или коллегеном. Мы разработали систему смешанных агонистов в попытке лучше отразить множественные стимулы, с которыми сталкиваются тромбоциты во время активации in vivo. В этих условиях паттерн нормальной агрегации тромбоцитов был получен, хотя уровень thromboxane, измеренный в стимулированной богатой тромбоцитами плазме был ниже 5% во всех aspirinated выборках. Т.к. эти составляющие "physiological effect at the site of eventual endothelial damage", то это нельзя назвать резистентностью к аспирину.
Так же как это было предполжено Bertele et al. [36], наши исследования показали отсутствие корреляции между функцией тромбоцитов и уровнем thromboxane, это указывает на то, что аспирин не предупреждает эффекта потенциации агонистов, если применяются низкие дозы или дневная высокая доза. Эти результаты в согласии с теми, что наблюдали Cerletti et al. [37]
C др. сторогны, возможно, что в устройстве PFA-100, где использовались collagen/epinephrine или ADP/epinephrine покрытые катриджи, синергичный эффект этих двух агонистов сходен с исходом, наблюдаемым в наших PRP aggregation исследованиях.Мы подтвердили, что это нельзя назвать устойчивостью к аспирину и что система PFA-100 , использоания для определения этой концепции, была переоценена.

About the Definition of Aspirin Resistance


Как было подчеркнуто Patrono [38], рецидивы сосудистых событий несмотря на хроническое использование аспирина, д.б. определено как нечувствительность к лечению вместо резистентности к аспирину [unless we attribute treatment failure to aspirin resistance]. Устойчивость к аспирину является плохо определённым термином. Это м.б. просто клиническая неспособность аспирина защищать индивиды от артериального тромбоза; или лабораторным показателем неспособности аспирина ингибировать активность тромбоцитов, в основном агрегацию тромбоцитов; или близкая к нормальной концентрация в моче метаболитов thromboxane. Считается [39,40], что возможно влияние следующего: 1. Bioavailability of aspirin; 2. Platelet function; 3. Polymorphisms; 4. Platelet interactions with other blood cells and cell-derived products; 5. Several other factors i.e. stimulation of platelet aggregation by cigarette smoking; ASA resistant platelet aggregability by increased levels of norepinephrine, as seen during excessive exercise or periods of mental stress; biosynthesis of F [2]-isoprostane 8-iso-prostaglandin [PGF2 alpha], a bioactive product of arachidonic acid peroxidation; and increased platelet sensitivity to collagen.

Концентрация в моче метаболита 11-dehydrothromboxane B2 указывает на уровень продукции TXA2 . Eikelboom et al [24] показали, что у пациентов, принимавших аспирин, концентрация в моче 11-dehydrothromboxane B2 предсказывает будущий риск инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой гибели. Эти авт. также подтвердили мнение, что неспособность супрессировать продукцию thromboxane предопределяет резистентность к аспирину [24]. Эта гипотеза предполагаетпрямую ассоциацию между увеличением уровня в моче 11-dehydrothromboxane B2 и увеличением сосудистых событий [инфарктов миокардя, инсультов и середчно-сосдудистой гибели].
Плохая чувствительность тромбоцитов к аспирину была определена Friend et al. [26] как агрегация ~ 50% тромбоцитов при использовании устройства PFA-100. Gum et al [19] определяли резистентность к аспирину на базе метода агрегации тромбоцитов: агрегация ~ 70% c 10 ?M ADP и ~ 20% c 0.5 mg/ml arachidonic acid, указывала на резистентность к аспирину. Они также определяли получувствительность к аспирину при наличии одного, но не обоих из этих критериев. По-видимому, отсутствует корреляция между результатами, полученными с помощью aggregometry и с помощью устройства PFA-100, как показали Gum et al [19]: из 18 пациентов, у которых диагностировали резистентность к аспирину с помощью aggregation, только 4 обнаруживали резистентность к аспирину с помощью PFA-100.
Anti-aggregatory лечение ASA охарактеризовано Tarjan et al. [17] как неэффективное, если типичная кривая агрегации получалась выше вслествие финальных концентраций индукторов: ADP: > 5 ?M, epinephrine: > 5 ?M, arachidonic acid: > 250 ?M, collagen: > 2 ?g/ml. Чувствительрность субъектов проверялась с помощью HPLC определения в моче метаболита ASA, непосредственно после приёма [17].
Sane et al. [25] рассмтривали пациентов как нечувствительных к аспирину, если обнаруживались 4 из следующих 5 параметров: collagen-induced aggregation >70%; adenosine diphosphate-induced aggregation >60%, whole blood aggregation >18 ohms; expression of active GP IIb/IIIa >220 log mean fluorescence intensity units; and P-selectin positivity >8%. Если использовалось устройство PFA-100, то устойчивость к аспирину определялась в терминах времени нормального collagen and/or epinephrine закрытия [< or = 193 seconds] [19].
Weber et al. [41] предложили классифицировать устойчивость к аспирину на три категории. Type 1 [pharmacokinetic type] влечет за собой ингибирование образования тромбоцитами thromboxane in vitro, но не in vivo. Type 2 [pharmacodynamic type] характеризуется неспособностью аспирина ингибировть образования тромбоцитами thromboxane и in vivo и in vitro. Type 3 [pseudoresistance] связан с thromboxane-независимой активацией тромбоцитов.
Согласно Koksch et al. [42] резистентность к аспирину затрагивает помимо образования thromboxane и нарушение ингибирования агрегации тромбоцитов и повышенную экспрессию P-selectin, маркёра секреции ?-гранул, ассоциированную с прогрессированием атеросклероза.
Weber et al [43] также предполагают, что индуцибельная изоформа cyclooxygenase в тромбоцитах, COX-2, обусловливает резистентность к аспирину, хотя это мнение оспаривается Patrignani et al. [44].
Устойчивость к аспирину м. обусловливаться повышенной чувствительностью тромбоцитов к колагену. Изучение агрегации тромбоцитов, специфичной для для разных доз коллагена, м.б. пригодной для строгого отбора чувствительных к ASA для лечения низкими дозами ASA и для идентификации нечувствительных к ASA для лечения высокими дозами ASA [45].
Используя покрытые collagen/epinephrine катриджи в устройстве PFA-100 [R], резистентность к аспирину определялась при показателе 29.2% [46]. Эти авт. подтвердили мнение, что гиперчувствительность к adenosine diphosphate м. дать возможное объяснение устойчивости к аспирину.
Buchanan and Brister [47] использовали время кровоточисовсти для определния чувствительности и нечувствительности. Аспирин оказывался эффективным в дозово-зависимом удлиннении кровоточивости у 60% добровольцев [ASA responders], это ассоциировало со снижением синтеза в тромбоцитах TXA2 и 12-hydroxyeicosatetraenoic acid [12-HETE] и агрегации и адгезии тромбоцитов. Однако у добровльцев, кровоточивость которых не удлиннялоась [ASA non-responders], синтез тромбоцитарного 12-HETE и адгезивность тромбоцитов не менялись или увеличивались [P < 0.001] несмотря на то, что происходило ингибирование тромбоцитарного TXA2 и агрегации тромбоцитов. Всё это делает этот тест непригодным для выявления нечувствительных к аспирину пациентов.
Andersen et al. [48] показали, что уровни TXA2 были чрезвычайно низкими и у чувствительных и нечувствительных к аспирину лиц. Однако уровни растворимого P-selectin были чрезвычайно высокими у нечувствительных лиц.
Резистентность к др. антитромбоцитарными лекарствам также существует. Описана "Clopidogrel resistance" [49]. Она определяется по ингибированию ADP [5 и 20 mol/L] индуцированной агрегации тромбоцитов, как менее 10% от значений базовой линии спустя 4 ч после приёма clopidogrel 600 mg. Полу-чувствительность характеизовалась ингибированием 10 - 29%; чувствительные пациенты имели уровнь ингибирования выше 30%. Свыше 4.7% пациентов пережили тромботическую закупорку несмотря на интенсивное лечение clopidogrel; параллелизм с резистентностью к аспирину довольно строг.
Мы подтвердили мнение, что устойчивость к аспирину не м.б. определена по уровню сывороточного thromboxane или его метаболитов в моче, т.к. эти измерения не коррелируют со снижением ингибирования агрегации тромбоцитов в ответ на множественные стимулы, а также по следующим причинам:
1. Хотя большая часть thromboxane, как полгают, происхдит из тромбоцитов, имеются дополнительные клеточные источники: monocytes/macrophages являются источником thromboxane A2 [50].
2. В отличие от тромбоцитов макрофаги способны синтезировать новый COX-2 после того как аспирин его ингибировал. COX-2 является энзимом, чувствиетельным к большинству метаболитов arachidonic acid в макрофагах, a низкие дозы аспирина недостаточны для максимального ингибирования COX-2 [50].
3. Макрофаги в атеромах м. вность существенный в пул thromboxane A2 [51].
4. Только аспирин ингибирует monocyte PGHS-2, который индуцируется с помощью воспалительных стимулов, временно при очень высоких концентрациях [52].

Pleiotropic Effects of Aspirin


In patients undergoing aspirin therapy, despite synergistic platelet aggregation at endothelial lesions in vivo and close-to-normal concentrations of thromboxane in plasma and thromboxane metabolites in the urine, aspirin still prevents arterial thrombosis to some extent. It therefore appears that aspirin exerts antithrombotic effects through mechanisms other than its weak inhibition of platelet aggregation. These other mechanisms could be at least as important [53].
Aspirin significantly decreases the levels of inflammatory factors in animal models [54]. It markedly inhibits plaque growth. It inhibits vascular smooth muscle cell proliferation, and transforming growth factor ? plays a significant intermediary role in this [55, 56]. It diminishes in vitro thrombin generation in platelet rich plasma activated by sodium arachidonate [57]. Pretreatment with 1.2 g of aspirin preserves endothelial function and diminishes the increase of inflammatory markers after administration of salmonella vaccine [58]. In a subset of healthy men in the Physicians Health Study, patients within the highest quartile of C-reactive protein elevation showed a significant benefit from aspirin treatment [325 mg/day every other day] compared with those in the lowest quartile [59]. In patients with coronary artery disease, aspirin also seems to reduce C-reactive protein levels [60]. Low-dose aspirin [as well as sinvastatin] decreased IL-1? levels and platelet activation after a 2-month treatment [61]. Other effects of aspirin are: modulation of thrombolysis [62, 63]; increase in fibrin gel porosity [64]; effects on membrane fluidity [65]; modulation of the formation of lipid bodies in leukocytes from which eicosanoids may be released [66]; facilitation of the inhibition of platelet activation by neutrophils, an effect that appears to be mediated by a nitric oxide [NO]/cGMP-dependent process [67]; protection of low density lipoprotein from oxidative modification [68]; improvement of endothelial dysfunction in atherosclerosis [69]; and acetylation of platelet membrane glycoproteins IIb-IIIa, which augments the inhibitory effects of abciximab by increasing its binding to platelets [70]. This range of effects of aspirin could be relevant to its pleiotropy; some of the effects could be more important than its anti-platelet activity. It is simplistic to suppose that suppression of aspirin's weak anti-aggregating action is the only cause for its failure to prevent arterial thrombosis.

Failure of Plaque "Passivation". Role of Inflammation


It is not surprising that a hypercoagulable state occurs in the plasma in acute coronary syndromes, as indicated by blood prothrombotic markers or by the presence of new cardiovascular events in the face of powerful antithrombotic therapy [71-78]. Inflammation can have a prothrombotic effect through the increase of tissue factor, platelet reactivity or acute phase reactant proteins such as fibrinogen, or through a decrease in fibrinolysis by increasing the level of plasminogen activator inhibitor-1 [PAI-1] [79].
Locally, thrombin is not only involved in coagulation; it has pro-inflammatory activity [80]. Thrombin can activate receptors on platelets and the vascular endothelium, leading to inflammation and tissue injury [81]. Activated platelets express CD40L and induce endothelial cells to secrete chemokines and to express adhesion molecules, indicating that platelets could initiate an inflammatory response of the vessel wall [82]. Interesting, it has recently been shown that besides their specific activity, lipid-lowering drugs [83, 84], the novel group of antidiabetic drugs thiazolidinediones [85, 86], and angiotensin-converting enzyme inhibitor, all exhibit anti-inflammatory properties. Their clinical benefits may to some extent derive from lowering inflammation [87].
The underlying inflammation of atheromata in acute coronary syndromes could be the basis of failure of intensive antithrombotic therapy [88]. COX-2 inhibition may decrease athero-inflammation, reducing monocyte infiltration and improving vascular cell function and plaque stability, resulting in a decrease of coronary athero-thrombotic events [53]. In our hands, the combination of a preferential COX-2 inhibitor, meloxicam, plus heparin and aspirin, proved superior to heparin and aspirin alone for reducing coronary thrombotic events in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [89].
In conclusion, aspirin resistance depends on circumstances independent of aspirin and could more aptly be termed aspirin failure. This is supported by the fact that increasing doses of aspirin can completely inhibit platelet aggregation in patients who are unresponsive or only partially responsive to aspirin [cited by [90]]. Otherwise, thrombin generated at the endothelial lesion can induce platelet activation, which is not affected by aspirin.
All these findings indicate that, in acute coronary syndromes, there is a strong pro-clotting activity in the complicated atheroma. This activity is augmented by the underlying inflammation, which in several circumstances can overwhelm the inhibitory effects of single or combined anti-thrombotic drugs, including aspirin. Thus, the underlying endothelial and/or atheroma inflammation in coronary syndromes could explain why the antiplatelet effect of aspirin fails, irrespective of its anti-aggregating capacity or the urinary levels of thromboxane metabolites.