NEUROPROTECTIVE GENE THERAPY AGAINST ACUTE NEUROLOGICAL INSULTS Nature Reviews Neuroscience V.4. N 1. P. 61 -69 (2003) | |
|
В последние годы достигнут значительный прогресс в обнаружении молекулярных, клеточных и системных факторов, увеличивающих нейрональную гибель после острого неврологического инсульта. Результаты этих исследований пробудили интерес к использованию техники переноса генов для защиты нейронов от такого инсульта. В обзоре представлена стратегия генной терапии, исходящая из перспектив биологии гибели нейронов с учетом этапов, при которых каскад клеточной гибели был успешно таргетирован в доклинических испытаниях, а также способы применения этих результатов в клинике.
 (Рис.1.) | The biology of neurotoxicity.  (Рис.2.) | The glucose/lactate shuttle during an acute insult.  (Рис.3.) | | The time-course of three approaches for producing an efficacious and protective protein. |
Острый неврологический инсульт нарушает энергетику нейронов и вызывает гипервозбудимость в глутаматергических синапсах. Это приводит к избыточному накоплению синаптического глутамата и патологическому накоплению свободного цитозольного кальция в постсинаптических терминалях. Избыток кальция запускает дегенеративные процессы, включающие деградацию цитоскелета, коллапс митохондриальных потенциалов, нарушения упаковки белков, образование реактивных кислородных производных (reactive oxygen species, ROS) и оксидативные повреждения.
Повреждения нейронов, вызванные инсультом, могут быть таргетированы с помощью генной терапии на нескольких уровнях, включающих гипервозбудимость, избыточность глутамата или кальция, накопление ROS, воспалительный процесс и нейротоксичность. Исходя из клинических перспектив, можно предположить, что не так важно каким образом трансген защищает нейроны. Главное в том, как долго просуществует такая защита. Однако понимание механизмов, лежащих в основе защитного эффекта, несомненно, поможет принять оптимальные решения при этом подходе.
Защищает ли от дисфункций защита нейронов от гибели? Эти события иногда могут не совпадать. Например, сверхэкспрессия FGF2 защищает фоторецепторы сетчатки от свето-индуцированной дегенерации, но не восстанавливает их функцию. В других случаях ожидали, что функции должны быть защищены, если бы гибель клеток прекратилась до метаболического коллапса и оксидативных повреждений.
Было бы важным найти наиболее ранние этапы токсичности после инсульта. Однако неблагоприятные побочные эффекты transgene constitutively pre-insult экспрессии могут перевесить выгодность такого лечения. Альтернативным подходом могла бы стать интродукция индуцибельного vector pre-insult и индукция его во время инсульта или использование вектора, который индуцируется непосредственно самим инсультом. На следующих этапах должен произойти переход от демонстрации нейропротекторных эффектов особых трансгенов к обнаружению наиболее эффективного вмешательства при специфических патологических состояниях.
|