Inflammatory molecules called prostaglandins (PGs) facilitate induction of the febrile response to infection. Fever-alleviating drugs, such as ibuprofen, are used by millions of people every day, and act by inhibiting cyclooxygenase (COX), which catalyses the first step in the formation of PGs from arachidonic acid. But the use of COX inhibitors is associated with severe side effects, such as gastric intolerance and depression of blood clotting, which are probably related to their non-specific effects on the synthesis of several PGs. Targeting PGs that are specifically involved in eliciting fever might permit the development of antipyretic drugs with an improved safety profile. A study published recently in Nature Neuroscience brings us one step closer to realizing this goal.

PGs

Anders Blomqvist начал изучать роль microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1) — которая катализирует вторую ступень продукции PGE₂ — при реакции на лихорадку, путём нокаута ее экспрессии у мышей. Мутантные мыши не отличались от своих нормльных собратьев в обычных физиологических условиях. Однако различия начинали выявляться после воздействия на иммунную систему lipopolysaccharide (LPS) из клеточных стенок бактерий. Вскоре после инъекции LPS, общая температура тела мышей дикого типа существенно увеличивалась и оставалась повышенной в течение примерно 6 ч. Напротив, температура у immune-challenged mPGES-1-дефицитных мышей не отличалась от таковой после введения контрольного расствора. Непосредсвенные инъекции PGE₂ в головной мозг мутантов выявляли сильную лихорадочную реакцию, это подтверждало, чтотакие mPGES-1-дефицитрные мыши сохраняют способность отвечать, чтобы вызывать активность mPGES-1.

Уровни PGE₂ в спинномозговой жидкости после воздействия LPS воспроизводят температурный паттерн, увеличиваясь у субъектов дикого типа и оставаясь статичным у мутантов. Инкубация гомогенатов головного мозга от immune-challenged мышей с PGH₂, субстратом для mPGES-1, показала, что эти реакции коррелируют с ферментативной активностью или отсутствием таковой в microsomal фракции. Reverse transcription-polymerase chain reaction была использована для подтверждения, что физиологические эффекты инъекций LPS обусловлены дифференциальной экспрессиией mPGES-1 в гомогенатах головного мозга у диких и мутантных мышей.

Интересно, что экспрессия др. PG-синтезирующего энзима — mPGES-2 — не активируется при immune challenge у мышей дикого типа, это указывает на то, что mPGES-1 специфически вовлекается в содействие лихорадке. Сходным образом, реакция COX-2 на инъекции LPS не затронута при mPGES-1 мутации, её активность усиливается как мутантов, та и мышей дикого типа. Полученные результаты показывают, что в отличие от сущестующего сегодня класса COX ингибиторов, соединения, которые нацелены на mPGES-1 д.б. специфически ингибировать синтез fever-inducing PGE₂, не затрагивая продукции др PGs. Side effects of antipyretic drugs might thereby become a thing of the past.