Посещений:
АУТИЗМ

Терапевтические подходы

Treatments: In the waiting room
Michael Eisenstein
Nature 491, S14–S16 (01 November 2012) doi:10.1038/491S14a

After years of making do with drugs developed for other conditions, doctors and scientists are eagerly pursuing drugs that target the social symptoms of autism.

P.T. Tsai, C. Hull, Y.X. Chu, E. Greene-Colozzi, A. R. Sadowski, J. M. Leech, J. Steinberg, J. N. Crawley, W. G. Regehr & M. Sahin Autistic-like behaviour and cerebellar dysfunction in Purkinje cell Tsc1 mutant mice
Nature 488, 647–651 (30 August 2012) doi:10.1038/nature11310

Autism spectrum disorders (ASDs) являются часто встречающимися нарушениями нервного развития1, но лежащий в основе патогенез остается плохо изученным. Недавние исследования обратились к мозжечку при этих нарушениях, при этом посмертные исследования пациентов с ASD выявили потерю в мозжечке клеток Пуркинье (PC)2, 3, и установили, что повреждения в мозжечке ассоциируют с высоким уровнем ASDs4. Однако степень вклада мозжечка в патогенез ASDs остается неясной. Tuberous sclerosis complex (TSC) это генетическое нарушение с высоким уровнем comorbid ASDs5, которое возникает в результате мутации или TSC1 или TSC2, чей белковый продукт димеризуется и негативно регулирует передачу сигналов mammalian target of rapamycin (mTOR). TSC является интересной моделью для изучения вклада мозжечка в патогенез ASDs, так недавние исследования TSC пациентов продемонстрировали патологию мозжечка6 и корреляцию патологии мозжечка с усилением симптоматологии ASD7, 8. Функциональная визуализация также показала, что TSC пациенты с ASDs обнаруживают гиперметаболизм в глубоких структурах мозжечка по сравнению с пациентами TSC без ASDs9. Однако роль Tsc1 и последствия дисфункции Tsc1 в мозжечке не были тщательно исследованы. Здесь мы показали, что как гетерозиготная, так и гомозиготная потеря Tsc1 в мозжечковых PCs клетках мышей ведет к сходному с аутизмом поведению, включая аномальные социальные взаимоотношения, повторяющиеся манеры и речевые выражения (vocalizations), в дополнение к снижению возбудимости PC нейронов. Лечение мутантных мышей с помощью ингибитора mTOR, rapamycin, предупреждает патологический и поведенческий дефицит. Эти находки демонстрируют новые роли Tsc1 в функции PC нейронов и определяют молекулярную основу вклада мозжечка в когнитивные нарушения, такие как аутизм.
Autism spectrum disorders Autism Drug therapy


Почему некоторые родители кормят своих детей яйцами червей? В случае Stewart Johnson's это потому, что они верят, что натолкнулись на многообещающее лечение симптомов аутизма своего сына подростка после ограниченного успеха др. лечения. Хотя он не профессиональный ученый его смелый эксперимент с яйцами свиного власоглава (whipworm (Trichuris suis)) имел своей кульминацией клиническое испытание, возглавляемое ведущим центром исследований аутизма. Однако, история Johnson's говорит также об отчаянном безрассудстве, с которым многие родители находят нечто - что-нибудь -, что могло бы улучшить жизнь ребенка с autism spectrum disorders (ASDs).
Подобное безрассудство рождается от ограниченных успехов по разработке лекарств аутизма. That desperation is borne of the limited success achieved in developing drugs to treat autism. Когда я читаю лекцию о медикаментозном лечении, я обычно начинаю разговор, что я не могу ничего сказать о состоянии фармакологии при аутизме, но только о жалком состоянии фармакологии при аутизме, говорит Antonio Hardan, детский психиатр Stanford University School of Medicine in California. Фактически нет лекарств, одобренных US Food and Drug Administration (FDA) для аутизма per se, хотя горстка лекарств одобрена для др. психиатрических заболеваний и пригодна для смягчения некоторых симптомов ASDs. Но даже второразрядные лекарства лучше, чем ничего, учитывая насколько разрушительным может быть поведение.

(Полный размер )
UNC ASPIRE RESEARCH PROGRAM


Семилетний мальчик с аутизмом вдыхает назально oxytocin, чтобы посмотреть не изменит ли он его общительность.

Striking a balance


"Мы становимся хороши в краже лекарств, разработанных для других нарушений." 'Раздражительность' может звучать как незначительное отклонение, но оно затрагивает поведение, перепады настроения, агрессивность и самоповреждения, может быть изнурительным и опасным для людей с аутизмом и их опекунов. Поэтому раздражительность является первой из мишеней для фармакологического воздействия при ASDs. Два антипсихотических лекарства, aripiprazole (продается как Abilify фирмой Otsuka Pharmaceuticals) и risperidone сегодня широко используются у людей с ASDs. Эти лекарства эффективны у 60-70% детей и подростков, которые обнаруживают значительную раздражительность, говорит Christopher J. McDougle, директор Lurie Center for Autism at Massachusetts General Hospital in Boston. Оба лекарства, однако, имеют побочные эффекты. Jeremy Veenstra-VanderWeele, детский психиатр и исследователь в Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tennessee, установил. что aripiprazole и risperidone часто вызывают сонливость и избыток веса, и он предостерегает против назначения этих лекарств независимо от симптоматики и тяжести. Когда вы используете лекарство для семилетнего ребенка, которое увеличивает вес его тела на 10% в течение нескольких мес., то это возможно меняет пути его метаболизма, приводя к работе ниже линии, задавая шанс увеличить риск развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний.
Многие клиницисты предписывают антидепрессанты из семейства selective-serotonin reuptake inhibitor (SSRI), такие как fluoxetine (Prozac) и citalopram, для лечения пациентов с ASD, несмотря на скудные доказательства, подтверждающие их пригодность. Рандомизированные контролируемые испытания показали, что SSRIs могут снижать принудительное, повторяющееся поведение у взрослых с аутизмом, но не обнаруживается такого эффекта на эти симптомы у детей и подростков. Но эти испытания не проверяли симптом социальной тревожности (social anxiety), по которому некоторые доктора наблюдали улучшения у детей,принимающих SSRIs. McDougle, который первым исследовал SSRIs при ASDs, работая в Yale University School of Medicine в 1990s, полагает, что факторы, связанные с развитием головного мозга в зависимости от возраста, также могут ограничивать их использование. Одной из причин, почему некоторые дети не испытывали улучшения, является то, что они не могут переносить даже низкие стартовые дозы. Они становятся более раздражительными, возбужденными и агрессивными.

ILANIT GORDON, YALE CHILD STUDY CENTER


Поскольку ценность как SSRIs, так и анти-психотических лекарств в основном базируется на степени, с которой они позволяют детям с аутизмом посещать школу, попечители д. тщательно взвешивать величину медикаментозного улучшения и побочных эффектов. Если мы позволим детям спать, даже если их агрессия снижается, мы не сможем в действительности облегчить их психолого-педагогическое состояние (intervention), говорит Evdokia Anagnostou, a детский невролог из Bloorview Research Institute in Toronto, Canada.

The heart of the matter


Отсутствует целенаправленное лечение симптомов аутизма, которые включают дефицит внимания, аномальное социальное поведение и ослабленная способность к общению. Соотв., когда будет идентифицирован потенциальный метод лечения, то он привлечет внимание общественности. Напр., обширные исследования на животных и людях выявили выдающуюся роль гормона oxytocin на поведение, связанное с доверием, сопереживанием и участием, эмоциями, обычно нарушаемых у людей с ASDs. По крайней мере, полдесятка клинических признаков находятся на пути к тестированию, может ли oxytocin влиять на эти признаки у людей с ASDs.
Швейцарская фармацевтическя компания Novartis производит носовой oxytocin спрэй, Syntocinon, и этот первичный способ доставки находится в разработке. Veenstra-VanderWeele предостерегает, что выгоды остаются неясными. Дети с ASD получают oxytocin, вдуваемый сильной струёй в их нос и мы надеемся узнать, имеет ли это какой-нибудь смысл, говорит она. Ранние исследования показали умеренное улучшение, напр., увеличивалась тенденция установления контакта взглядами или повышалась активность социальных центров в головном мозге. Но в большинстве этих исследований наблюдалось влияние одиночной дозы у небольшого числа пациентов. Новый раунд крупномасштабной инициативы д. помочь прояснить как эффективность, так и безопасность долговременного применения oxytocin. Напр., лечебная сеть, основанная US National Institutes of Health посредством своей Autism Centers of Excellence programme предприняла амбициозное пятилетнее исследование 300 детей и подростков, чтобы проверить, вызывает ли лечение окситоцином измеримые улучшения в социальной функции.
Одним из крупнейших препятствий клинического изучения окситоцина и и любого лечения основных симптомов ASD's является отсутствие здравых, воспроизводимых измерений социального дефицита и улучшения при этих нарушениях. Социальное поведение столь осложнено, что попытки измерения изменений этого действительно запутанны, говорит McDougle. Это особенно верно для ранних стадий экспериментального использования лекарства, которое воздействует на нейрологические пути с неясным вкладом в ASD и терапевтические эффекты которого довольно слабые, чем для одобренных лекарств, таких как risperidone. Более того, расширенное определение аутизма как спектра нарушений, включает нарушения. характеризующихся очень реальными различиями. Аутизм является является гетерогенным нарушением и мало вероятно, что что мы сможем найти соединение, которое эффективно в лечении социального дефицита у всех детей с аутизмом, говорит Hardan.

Fragile X marks the spot


Один из наиболее впечатляющих прогрессов выявлен в работе, сконцентрировавшейся на ASDs с четко определенной генетической причиной. Напр.. исследование Mark Bear, невролога из Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, показало, что дефекты в передаче сигналов головном мозге, обусловленные нейротрансмиттером glutamate, по-видимому, критические для патофизиологии синдрома ломкой Х (FXS), наследственной неспособности, при которой пациенты часто обнаруживают социальный дефицит, сходный с дефицитом при аутизме.
FXS вызывается мутациями в гене, кодирующем белок, который регулирует продукцию др. белков. участвующих в передаче сигналов в нейронах. Bear с коллегами открыли, что белок, продуцируемый мутантным геном, репрессирует рецептор глютамата, наз. mGluR5. Bear полагает, что неврологические симптомы FXS могут возникать в результате сверхактивности mGluR5, так, его группа изучала животные модели FXS , чтобы проверить эту теорию1. Мы брали мышей с ломкой Х и преобразовывали их, чтобы снизить до 50% нормальный уровень mGluR5, исходя из предположения, что это может исправить многие аспекты болезни, и это оказалось так, говорит Bear. Это явилось мощным подтверждением принципа.
Затем были идентифицированы многочисленные лекарственные кандидаты, которые могут в принципе корректировать ассоциированный с mGluR5 дефицит. Novartis, Swiss drug giant Roche и Seaside Therapeutics, based in Cambridge, Massachusetts, и основанный совместно с Bear, все они разработали агентов для клинических испытаний. Мышиные модели FXS оказались пригодными для тестирования этих кандидатов, т.к. они непосредственно воспроизводили дефекты на генетической и клеточной шкале, характерные для FXS, даже если они не всегда воспроизводили полный спектр поведенческих и социальных симптомов. Наиболее обнадеживающим в сотрудничестве между группой Bear's и Lothar Lindemann's исследовательской группой в Roche стало открытие, что ингибиторы mGluR5 могут даже репарировать FXS-ассоциированные симптомы у взрослых мышей, подтверждая, что окно для восстановления когнитивных функций может быть значительно шире, чем ожидалось.
Компания Novartis опубликовала данные о фазе II испытаний своего ингибитора mGluR5, AFQ056. Результаты указывают на то, что лекарство вызывает позитивные поведенческие эффекты у ряда взрослых пациентов с FXS3, но размер выборки, в которой наблюдалось улучшение, был слишком мал, чтобы сделать заключение. Компания теперь набирает пациентов для более крупной фазы III испытаний. Отмечены и результаты (не опубликованные) обнадеживающей фазы II испытаний по лечению социальных симптомов при FXS с помощью arbaclofen, лекарства. которое ингибирует высвобождение глютамата.
Эти многочисленные испытания говорят о вступлении фармацевтической индустрии в сектор, который долгое время оставался в тени из-за сложности и отсутствия конкретных мишеней. Имеется надежда, но не подтвержденная доказательствами, что дефицит, обнаруживаемый при FXS, может иметь широко разросшиеся общие корни и при некоторых др. ASDs. Мы надеемся понять патофизиологию каждой из этих моделей и увидеть точки соприкосновения, но мы не д. делать предположения о том, как это может быть говорит Veenstra-VanderWeele. Тем не менее ключевая роль передачи сигналов glutamate в головном мозге дает некоторым ученым повод для оптимизма и некоторые испытания уже в ходу по проверке потенциального успеха перепрофилирования др. известных глютаматергических модуляторов. Напр., Anagnostou с коллегами проводили пилотное исследование с memantine (продаваемым как Namenda лаб. Forest) и с riluzole (продаваемым как Rilutek компанией Sanofi-Aventis), которые были одобрены FDA для болезни Алцгеймера и amyotrophic lateral sclerosis, соотв.

Picking up hints


Абсолютно безразлично, имеется ли реальный риск, что лечение пациентов с ASD субсиндромами, такими как FXS или нарушение нейрального развития синдром Rett, окажется успешным только для небольшой группы людей с аутизмом вне этих категорий. Некоторые исследователи предупреждают против привлечения чрезвычайно широких связей между этими заболеваниями, которые могут быть довольно поверхностными или даже обманчивыми. Каждый скажет, что люди с этими синдромами также обладают характеристиками аутизма, говорит McDougle, но я могу сказать, что если вы знаете аутизм, то вы можете видеть, что нарушения социальных связей при этих нарушениях совершенно различные, это не аутизм.
Распределение по классам пациентов может быть улучшено путем идентификации биомаркеров молекулярных или физиологических свойств, которые коррелируют со специфическими симптомами или проявлениями ASD. Такие маркеры могли бы подсказывать выбор пациентов для клинических испытаний, а также прояснить всё ещё мистическую этиологию аутизма. Некоторые гены кандидаты были идентифицированы, хотя они всё ещё не вплетены в когерентную модель. В апреле 2012, широкомасштабное секвенирование генов 343 семей выявило более 300 потенциальных факторов чувствительности и неожиданно строгую связь FXS со многими генами, кодирующими мишени, регулируемые с помощью fragile X mental retardation protein (FMRP)4. Это необходимо подтвердить эмпирическими исследованиями на людях, говорит Bear. В некоторых случаях причинные мутации могут быть чрезвычайно редкими и даже ограничены определенными родословными. Напр., одно недавнее генетическое исследование идентифицировало связь между дефектом метаболического гена и аутизмом в двух родственных семьях, а последующие исследования на животных подтвердили, что индивиды с аутизмом с этими мутациями могут обнаруживать улучшения за счет пищевых добавок5. Эти находки вряд ли помогут основному большинству людей с аутизмом, однако, поиски продолжаются для более широких аспектов ASD патологии.

"Talking about immune stuff was considered fringe and funky."


Некоторые исследователи начали изучать вклад воспалительной иммунной реакции и аутоиммунитета как причины, по крайней мере, усиливающей аутизм. McDougle говорит:" Я полагаю, что иммунная дисфункция наступает, чтобы подтвердить её важность у очень многозначной подгруппы пациентов, составляющей 10-25%". Поскольку доказательства такой корреляции остаются неслучайными, то др. ученые говорят о такой возможности серьезно. Stewart Johnson's эксперименты на телятах с яйцами власоглавов исходили из информации ученых, указывающих, что паразитические черви свиней, которые ненадолго колонизируют кишечник человека, могут супрессировать вредные воспалительные реакции6. Johnson сообщает об улучшении многих из поведенческих симптомов у его сыновей и его работа была достаточно убедительной, чтобы убедить психиатра и специалиста по аутизму Eric Hollander из Albert Einstein College of Medicine in New York, чтобы начать формальное клиническое испытание этого лечения на людях с ASD.
Ответная реакция родителей заставила и др. исследователей лечебных воздействий искать иные средства помимо власоглава. Напр., влияние и финансовая поддержка родителей заставили Hardan провести клиническое испытание по проверке N-acetylcysteine, антиоксиданта и модулятора передачи сигналов глютамата, как потенциальной более умеренной альтернативы антипсихотическим лекарствам для снижения симптомов раздражительности7. Fischbach отмечает, что родители детей с аутизмом помогли привлечь внимание к неожиданному наблюдению, которое могло бы пролить новый свет на патологию ASD. "Четверть людей из нашей исследуемой группы почти из 3,000 семей, собщили, что их дети стали менее лихорадочными, их социальные взаимоотношения улучшились, некоторые начинали говорить или устанавливать контакт взглядами" - говорит он. Мы пытаемся сформулировать контролируемые условия, чтобы понять этот феномен лучше. f
Не каждая анекдотическая находка приносит дивиденды. Veenstra-VanderWeele цитирует известный пример с secretin, пищеварительным гормоном, который был описан как эффективное средство для устранения основного дефицита при аутизме, исходя из описания случая8 с тремя детьми, опубликованного исследовательской группой в 1998, но это в конечном итоге привело исследователей к дорогостоящей кроличьей норе. "Мы определили, спустя 3 или 4 года, что это абсолютно ничего не стоит"- говорит Veenstra-VanderWeele. Люди потратили время и усилия впустую. Проблема в том, что доведенные до отчаяния родители сталкиваются с ошеломляющим количеством неоднозначных данных и ложной информации, поэтому клиницисты должны заботиться об информированности родителей данными, имеющими научное подтверждение. Anagnostou говорит, что его основным приоритетом удерживать семьи от использования альтернативных подходов, которые заходят далеко от известной опасности, таких как высокие дозы витамина B6 или omega-3 жирных кислот или опасных вмешательств, таких как лечение тяжелыми металлами, которые влекут за собой использование соединений для удаления тяжелых металлов из тела.
К счастью, это меняется с проведением сегодня раундов клинических исследований. Клиницисты и исследователи нетерпеливо ожидают новостей о первом лекарстве для успешного снижения основных симптомов аутизма. Однако, Veenstra-VanderWeele подчеркивает, что даже беглый успех на фармацевтическом фронте может быть только точкой старта для эффективной терапии.