Посещений: 
Кровезаменители
Haemoglobin-based oxygen carriers (HBOCs)
|
|
OXYGEN THERAPEUTICS: CAN WE TAME HAEMOGLOBIN?Abdu I. Alayash
Nature Reviews Drug Discovery 3, No 1, 152 -159 (2004); doi:10.1038/nrd1307 |
|
|
Chemically modified or genetically engineered haemoglobins (Hbs) developed as oxygen therapeutics (often termed 'blood substitutes') are designed to correct oxygen deficit due to ischaemia in a variety of clinical settings. These modifications are intended to stabilize Hb outside its natural environment — red blood cells — in a functional tetrameric and/or polymeric form. Uncontrolled haem-mediated oxidative reactions of cell-free Hb and its reactions with various oxidant/antioxidant and cell signalling systems have emerged as an important pathway of toxicity. Current protective strategies designed to produce safe Hb-based products are focused on controlling or suppressing the 'radical' nature of Hb while retaining its oxygen-carrying function.
Потребности в переливаниях крови и лечении инфекций крови и продуктов крови понуждают некоторые комерческие компании разрабатывать соединения, призванные заменить функцию крови по переносу кислорода.
Сегодня сущестуют два активно развиваемых класса таких 'кровезаменителей': haemoglobin-based oxygen carriers (HBOCs) и fluorocarbon-based oxygen carriers (FBOCs). Т.к. большинство используемых подходов для разработки кровезаменителей базируется на адаптации генмоглобина (Hb), поэтому обзор посвящен HBOCs.
Hb во взрослых red-blood cells (RBCs) является тетрамером, состоящим из двуъ α и двух β полипептидных цепей. Железо-содержащий гем prosthetic группы скрыт в гидрофобном кармане каждой цепи и способен переносить одну молекулу кислорода на гем.
Разработаны разнообразные HBOCs с химическими или генетическими модификациями, которые предназначены для стабилизации Hb вне его естественой среды — red blood cells (RBCs) — в функциональной тетрамерной и/или полимерной форме.
Однако из-за первоначального успеха в производстве и преклинических и клинических испытаниях на нормальных здоровых добровольцах было мало уделено внимания внутренней работе молекулы Hb или эффектам химических и/или генетических модификаций на интеграцию и стабильность белка.
Сегодня известны некоторые опубликованные побочные явления клинических испытаний HBOCs. Hb вне своей естественной защитной среды (т.е., RBCs) является токсичным благодаря тому факту, что Hb является redox-активной молекулой. Центральной в этой активности является гемовая группа — она подвергается redox переходу на высшее состояние окисления с усиленной redox reactivity в отношении биологических молекул, это ведет к тканевой токсичности.
Химические и/или генетические модификации Hb м. супрессировать или усиливать эти реакции. Итак, необходимо что-то предпринимать против этих реакций путём ограничения реактивности гема в отношении биологических молекул. Использование эндогенных защитных механизмов и/или включение антиоксидантов в растворы Hb м. обеспечить некоторый защитный эффектпротив Hb оксидативной токсичности.
|