Молекулярные пути передачи сигналов, которые контролируют рост раковых клеток, были объявлены в качестве первичных мишеней при лечении широкого спектра опухолей1. Особенно интересен путь hedgehog, который обычно используется в развитии, но чья аномальная активность, как полагают, управляет пролиферацией раковых клеток. При немногих типах опухолей эта активность, как известно, появляется при мутации генов, кодирующих компоненты пути hedgehog, но было также предположено, что она лежит в основе и многих др. раковых опухолей у людей, которые не содержат мутаций в генах пути hedgehogs. На стр. 406 данного номера, Yauch et al.2 переворачивают эту модель на голову, раскрыв в пути hedgehog др. 'clever trick' по обеспечению рака. Они установили, что в большинстве случаев онкогенная функция hedgehog белков не проявляется в опухолевых клетках. Вместо этого белки секретируются, чтобы активировать путь hedgehog в незлокачественных стромальных клетках, которые как часть опухолевых микроусловий, подерживают опухолевый рост.
У мышей и людей мутация в гене, наз. Patched1, активирует путь hedgehog путем увеличения активности smoothened (SMO), белка клеточных мембран, необходимого для передачи сигналов hedgehog. Это ведет к опухолям кожи и головного мозга3. Ингибиторы SMO, включая малые синтетические молекулы, наз. HhAntag, являются высоко эффективными при лечении раков, таких как базально-клеточная карцинома и медуллобластома у мышей. моделирующих эти болезни4,5. Оптимизм, возникший в результате этих исследований на животных, был разрекламирован роезультатами недавней фазы I клинического испытания6, которые показали, что 8 из 9 пациентов с запущенной, метастатической базально-клеточной карциномой обнаруживают частичную реакцию на синтетический ингибитор SMO, GDC-0449. Тот факт, что cyclopamine (естественный ингибитор SMO) блокирует даже рост линий опухолевых клеток человека, которые лишены мутаций пути hedgehog7,8 возрождает надежду
Figure 11 Two-way communication between tumour cells and their microenvironment. Yauch et al.2 find that many tumours secrete hedgehog-pathway activators (Hh) that act, through the SMO protein, on stromal cells in the tumour microenvironment (including blood-vessel cells, epithelial cells, fibroblasts and immune cells). This results in indirect support for tumour growth and survival through mechanisms originating in the stromal cells. Such mechanisms could include physical support of tumour cells, effects on the extracellular matrix, and secretion of components of molecular signalling pathways involving insulin-like growth factor (IGF) and Wnt.
на то, что эта стратегия терапии головокружительна.
Yauch et al.2 спорят с этим последним заключением и умеряют ожидания до более реалистических уровней. Несмотря на это их находки открывают возможность того, что hedgehog ингибиторы могут использоваться для лечения широкого круга опухолей. Используя подход производственного масштаба авт. тестировали ингибиторы hedgehog на 125 человеческих опухолевых клеточных линиях, но не выявили корреляции между чувствительностью к лекарству и активностью пути hedgehog . Вместо этого они установили, что ингибирование роста опухолевых клеток с помощью cyclopamine или HhAntag, ппо-видимому, является следствием off-target эффектов при высоких концентрациях этих лекарств.
В противовес нормальным клеткам, ни одна из опухолевых линий не отвечает на hedgehog белки. Это наблюдение согласуется с предыдущей находкой9, что культивируемые клетки мышиной medulloblastoma приводят к потере активности hedgehog пути. Но Yauch с колегами также подтвердили присутствие белков hedgehog в некоторых раковых опухолях. Итак, вопрос остается: что делают hedgehog белки? Ответ пришел благодаря исследованиям 25 человеческих опухолей, трансплантированных непосредственно мышам. Эта классическая раковая модель, наз. xenograft, интенсивно используется для изучения реакций на противораковые лекарства. Благодаря её предсказаниям клиническая активность лекарств часто оказывалась неверной. Чтобы избежать какихлибо проблемю. связанных с использованием культивируемых опухолевых клеток для xenografts, Yauch et al. использовали только что полученные xenografts.
Когда человеческие опухоли трансплантировали мышам, то строма мышинного происхождения замещалась клетками человеческой стромы10. Чтобы различить реакции генов пути hedgehog в человеческих опухолевых клетках от таковых стромы мышей, авт. измеряли уровни генной экспрессии, используя видо-специфические маркеры. Они установили к удивлению, что уровни экспрессии генов, кодирующие гены активаторов пути hedgehog в опухолях не коррелируют с уровнями их экспрессии в человеческих опухолевых клетках; вместо этого они коррелируют с уровнями генной экспрессии а мышиной строме. Более того, воздействие на мышей HhAntag приводит к снижению реакции стромы — т.е. редуцирует экспрессию генов мишеней пути hedgehog — и одновременно к снижению опухолевого роста2.
Чтобы подтвердить функциональную роль пути hedgehog в строме, Yauch с коллегами использовали генетический подход, в котором ген, кодирующий SMO был устранен из клеток эмбриональных фибробластов мышей, которые затем совместно инъецировали с опухолевыми клетками, чтобы служить в качестве источника поддерживающей стромы. Снижение уровней SMO в стромальных клетках давало значительно меньшие. Наконец, стимуляция hedgehog стромы повышала экспрессию генов, участвующих в двух разных сигнальных путях — пути с использованием insulin-like фактора роста и Wnt белка — которые потенциально также поддерживают рост раковых клеток.
Итак, ингибиторы hedgehog нарушают процессы интимного общения между опухолевыми клетками и их микросредой. Это напоминает нормальную онтогенетическую роль hedgehog — обеспечение диалога между эпителиальными клетками и их окружающими мезенхимными клетками. Yauch et al. полагают, что опухолевые клетки преуспевают за счет узурпации этих нормальных онтогенетических процессов. В самом деле, можно предвидеть сеть зависимостей, связанных с секретируемыми или белками клеточной поверхности, которые поддерживаются постоянной стимуляцией пути hedgehog (Fig. 1). Т.о., атака SMO наносит удар по главному месту биологии опухоли. Это является привлекательной концепцией и одной из точек альтенативных терапевтических мишеней. Предоставление стромы для лечения рака является не новой идеей. Десятилития назад, Judah Folkman выдвинул эту концепцию в форме анти-ангиогенной терапии, которая атаковала сосуды опухолей. Тем не менее некоторые неопределенности д. быть решены прежде чем путь hedgehog станет рутинно использоваться для лечения рака.
Во-первых, в точности неизвестно, какого типа стромальные клетки и механизмы поддерживают опухолевый рост (Fig. 1), и в полн может быть , что hedgehog влияет на несколько событий в опухолевом микроокружении. Yauch et al.2 четко показали. что HhAntag снижают рост различных опухолей у людей (с или без мутации в пути hedgehog) , трансплантированных мышам. Наблюдаемый ими эффект, однако, менее драматичен, чем тот, что виден4,5, когда мышиные опухоли, несущие врожденные мутации пути hedgehog, элиминируются. Для большинства раковых опухолей, следовательно, HhAntag может быть более подходящим в качестве дополнительной терапии. Это может представлять два мощных коротких удара, при которых воздействие HhAntag на строму дополняет первичную терапию, направленную против опухолевых клеток.
Др. нерешенной проблемой является идентификация потенциально крупного класса опухолей, которые лишены мутаций пути hedgehogи и которые могут извлекать пользу от такого лечения. Экспрессия hedgehog белков опухолями является хорошим показателем чувствительности, но не абсолютным критерием. Понимание биологии опухолевого взаимодействия с микроусловиями может помочь в совершении таких оценок. Хорошей новостью является то, что оба великих трюка hedgehogs (внутренняя и внешняя передач сигналов в опухоли) делают возможным эксплуатацию HhAntag для лечения пациентов с раком.
