Посещений:
Carbohydrate-binding proteins in cancer
Рак: Терапия

Carbohydrate-binding proteins in cancer, and their ligands as therapeutic agents

Pratima Nangia-Makker, Jeffrey Conklin, Victor Hogan and Avraham Raz
Trends in Molecular Medicine 2002, 8:187-192

Сложные углеводы участвуют в процессах распознавания, включая адгезию между клетками, адгезию клеток в ВКМ и специфичекое распознавание одних клеток другими. Кроме того углеводы распознаются как маркеры дифференцировки и как антигенные детерминанты. Лектины это неэнзиматические белки, которые преимущественно связаны со специфическими углеводными структурами и играют важную роль в клеточном распознавании. Модифицированные углеводы и олигосахариды обладают способностью  интерферировать с углеводно-белковыми взаимодействиями и, следовательно, ингибировать межклеточное распознавание  и адгезивные процессы, которые играют важную роль в росте и распространении опухолей. Углеводные лиганды, следовательно, являются кандидатами на роль терапевтических средств опухолей

Clinical trials of a new immunotherapy, pembrolizumab, have shown that it prolongs life significantly for patients with bladder cancer and is active against a rare sub-type of melanoma, called mucosal melanoma. The findings were presented in two presentations at the European Cancer Congress 2017.
Mucosal melanoma occurs in the moist surfaces that line the body's cavities, such as the airways, digestive tract and genitourinary tracts, and is not caused by UV radiation; there is no known cause. It makes up about one per cent of all melanomas and has a poor prognosis, usually because of late diagnosis -- the majority of patients with metastatic disease (cancer that has spread to other parts of the body) survive for less than a year if they have received conventional treatments.
Pembrolizumab works by binding to PD-1 and blocking the interaction between PD-1 and its ligands, PD-L1 and PD-L2, thereby activating T lymphocyte cells which may affect both tumour cells and healthy cells. PD-1 (programmed cell death protein 1) is a receptor on the surface of T cells (the white blood cells that are part of the immune system), while PD-L1 (programmed death-ligand 1) is a molecule that binds to PD-1 and is often over-expressed on the surface of cancer cells, enabling them to evade the immune system and allow cancer to grow and spread. ScienceDaily, 29 January 2017 .
Углеводы обладают необычайным потенциалом для кодирования биологической информации. potential for encoding biological information. Комбнации их молекул (гликопротеины и гликолипиды) усеивают наружную поверхность всех клеток и служат как клеточные идентификационные тэги для окружающего мира. Лектины являются белками, исключая энзимы и антитела, связывающимися с углеводами,  которые способны выявлять едва заметные отличия между сложными структурами углеводов.  Они расшифровывают гликокод, распознают определенные сахара, чтобы выполнять различные функции, такие как соединение клеток, миграция или инвация. Гликокоды отличаются от кодов, записанных или нуклеотидами или аминокислотами. Моносахаридные единицы в олигосахаридах  и полисахаридам м.соединяться один с др. во многих точках, образуя ответвления. Два идентичных моносахарида могут соединиться, образуя 11 различных  дисахарида, тогда как две идентичных аминокислоты м дать только один дипептид.
Среди всего разнообразия адгезивных молекул углеводные структуры клеточной поверхности обладают многими преимуществами. Обычно лектины и их комплементарные углеводы локализуются на поверхностях противоположных клеток, которые м.б. того же самого или др. типа (Рис. 1).


Рис.1.  |  Cell-cell interactions mediated by carbohydrate-binding proteins. The carbohydrate moieties of glycoproteins or glycolipids present on the cell membrane are recognized by carbohydrate-binding lectins (selectins or galectins) present on the similar or different cells.

.
Их взаимодействия необходимы для клточной дифференцировки, развития и патологических состояний. Опухолевые клетки используют углеводные половинки, чтобы избежать распознавания с помощью иммунных клеток, когда они мигрируют по всему телу. Во время метастазирования углеводы вовлекаются во взаимодействия между  опухолевыми клетками, между опухолевыми клетками и внеклеточными мембранами или между опухолевыми и эндотелиальными клетками. Патогены полагаются на углеводы, чтобы выбрать для себя предпочтительную ткань в предпочтительном хозяине и чтобы распространяться от клетки к клетке. Вредные воспалительные реакции часто запускаются с помощью углеводов, такие как свертывание крови.
Интерферируя со связями поверхностных или секретируемых лектинов с их glycoconjugate рецепторами с помощью антител или синтетических углеводных структур делались попытки контролировать различные заболевания. Структурная сложность углеводов и плохое знание  glycobiology, однако, делают это трудным для исполнения.

Role of galectins in tumor growth and metastasis

Galectins являются все растущим семейством эволюционно законсервированных белков, которые широко распрделены в природе от беспозвоночных до млекопитающих. По крайней мере  12 членов этого семейства уже идентифицировано. Галектины обладают сродством к β-galactoside половинке и существенным сходством последовательностей в их сайтах связывания углвеводов. Наиболее изучены galectin-1 и galectin-3.
Galectins and cancer
Сначала было установлено, что опухолевые клетки агрегируют в присутствии гликопротеинов, таких как asialofetuin, и что белковые экстракты из этих клеток индуцируют гемагглютинацию. Моноклональные антитела полученные в B16 меланомных клетках, богатых лектинами, были способны ингибировать индуцированную  asialofetuin агрегацию и адгезию гомотипичных меланомных и фибросаркомных клеток. Более того, они также редуцировали формирование легочных колоний у мышей.
Экспрессия galectin-1 и -3 в линиях опухолевых клеток различного происхождения и в различных опухолях изучалась многими исследоваетлями. Большинство эпителиальных опухолей, таких как карцинома колона, щитовидной железы и груди, экспрессировали как  galectin-1 , так и -3. В то время как повышенная экспрессия galectin-1 опухолевыми клетками позитивно коррелировала с метастатическим фенотипом и плохо с дифференцированной морфологией, экспрессия galectin-3 была менее определенна. Многочисленные сообщения указывали на прямую корреляцию экспрессии  galectin-3 с карциномами толстой кишки, головы и шеи, желудка, эндометрия, щитовидной железы и груди, однако некоторые сообщения указывали на конфликтные результаты в отношении опухолей толстого кишечника и груди. Недавние исследования были посвящены поиску мРНК  galectin-1–4, и -7–9 и они показали, что опухоли человека экспрессируют множество видов РНК помимо мРНК для  galectin-1 и -3. Galectin-2, -4 и -9 выявлены в значительном количестве  colorectal tumor клеточных линиях, тогда как galectin-2 и -4 присутствовали в нейрональных опухолевых клеточных линиях. Galectin-8, который обнаруживает гомологию с  PCTA-1, a prostate cancer antigen, присутствует почти во всех тестированных клеточных линиях. Galectin-1, -3 и -8 участвуют в инвазии  astrocyte опухолей в паренхиму головного мозга. Эктопическая экспрессия galectin-12 в опухолевых клетках вызывает остановку клеточного цикла во время G1 фазы и супрессирует рост клеток.
Эффекты галектинов на рост клеток, адгезию и выживаемость затрагивают рост и канцерогенность опухолевых клеток.Галектины участвуют также в различных клеточных функциях, подобных межклеточной адгезии и инвазивным процессам, важных для роста и метастазирования опухолей.
Galectins in metastasis
Чтобы отсоединиться от первичной опухоли летки должны связаться в DRV и проникнуть в кровеносные сосуды. Гликоконъюгаты подобно ламинину, фибронектину и коллагену IV обильны в базальных мембранах, в матриксе, к который эпителиальные клетки внедрены. Galectin-3 способствует соединению нейтрофилов с фибронектином  β2-интегрин зависимым способом и с ламинином кальций-зависимым способом. Клетки рака груди, экспрессирующие galectin-3, обнаруживают адгезию с ламинином и коллагеном  IV, но не с  fibronectin. Galectin-3, однако, не способен модулировать адгезию меланомных клеток с ламинином. Подходящие для galectins рецепторы м. варьировать между типами клеток и тканей. Учитывая, что разные рецепторы м. передавать разные сигналы, реакция определенных типов клеток на галектин возможно будет зависеть от специфичности клеточных галектиновых рецепторов. На это указывает на то, что трансфекция galectin-3 в клетки рака груди человека усиливает из in vitro инвазивность в Matrigel, 3-мерном матриксе из растворимых базальных мембран.  Laminin и fibronectin, как установлено, также являются рецепторами и для galectin-1. Эти гликопротеины м. связываться с galectin-1 и локализовать молекулу во внеклеточном матриксе. Связываение  galectin-3 с его лигандами редуцируется с помощью его фосфорилирования, которое, по-видмому, работает как переключатель вкл/выкл для связывания сахара. Предполагается, что гликозилирование рецепторов м. предопределять ответ определенных линий клеток на воздействие  galectin-1.
В кровеносных сосудах, опухолевые клетки формируют emboli (агрегаты клеток), которые защищают их от враждебных условий хозяина. Это демонстрирует, что на клеточной поверхности  galectin-3 обеспечивает гомотипическую агрегацию (tumor embolus), если индуцируется с помощью asialofetuin. Из всех галектинов, galectin-3 является единственным химерным белком, который обладает общим углевод-связывающим доменом с др. галектинами и обладает N-терминальным доменом длиной в 20 остатков, состоящим из  Pro–Gly–Tyr-rich повторяющихся единиц. ЭМ анализпоказал, что большинство молекул состоит из Y-образных структур в димерной форме. Предполагается, что углеводы связывающий домен формирует концы Y. Эта структура galectin-3 делает его функционально более отличным от др белков.  

В кровеносных сосудах выжившие опухолевые клетки формируют соединения с эндотелиальными клетками посредством гетеротипической агрегации. Клетки карциномы простаты MAT Lylu и клетки карциномы молочных желез соединяются с эндотелиальными клетками из пупочной вены человека углевод-зависимым образом. Показано также, что galectin-3 индуцирует in vitro и in vivo tumor-related ангиогенез, который создает ворота для бегства опухолевых клеток из первичной опухоли.

Рецепторы на клеточной поверхности эндотелия для галектинов еще не охаракетризованы. Известные лиганды являются  polylactosamine glycan-содержащими белками, включая ламинин, фибронектин,  lamp-1, lamp-2, mucin, mac 2-связывающий белок, integrin, CD43, CD45, cytokeratins, and IgE .
Galectins and apoptos
Резистентность к апоптозу дает возможность опухолевым клетками избегать запрограммированной клеточной гибели, индуцируемой отсоединением от ВКМ, и преодолевать иммунную защиту хозяина во время путешествия по кровеносной системе. Выявлен антиапоптический эффект galectin-3 в клетках различных опухолей человека. Индукция экспрессии galectin-3 в линии лейкемичных Т клеток человека и клетках рака груди  вызывает резистентность к гибели клеток. Galectin-3 единственный член семейства галектинов, который содержит NWGR anti-death домен Bcl-2 семейства, и подобно Bcl-2, м.б. связанным с митохондриями ингибитором апоптоза и критическим детерминантом, назвисящим от прикрепления и резистентным к свободным радикалам, обуславливающим выживание клеток во время метастазирования.  Напротив, galectin-1 индуцирует апоптоз, активируя Т клетки и негативно селектируемые и неселектируемые тимоциты. Экспрессия galectin-1 защищает опухолевые клетки от иммунного надзора путем индукции апоптоза опухолевых инфильтрующихся T клеток. Некоторые линии лейкемичных Т клеток чувствительны к апоптозу, индуцируемому galectin-1. Хотя экспрессия galectin-1 карциномами м. способстовать метастазированию и озлокачествлению опухолевых клеток, он м. иметь и терапевтическое значение для лечения гематопоэтических  malignancies, благодаря своему потенциалу индуцировать апоптоз лейкемичных клеток.

Selectins in tumor growth and metastasis

Selectins это группа молекул клеточной адгезии, которые включают L-selectin (экспрессируется в большинстве лейкоцитов), E-selectin (экспрессируется в цитокинами-активированном эндотелии) и P-selectin (впервые обнаруженный в α-гранулах тромбоцитов, экспрессируется также в эндотелиальгных клетках). Это семейство характеризуется законсервированными цистеиновыми остатками, lectin-подобным доменом, который обеспечивает взаимодействия со сложной углеводной половиной, и тандемные повторяющиеся последовательности, сходные с теми, что  найдены в белке, связывающем комлемент. Selectins связывются с углеводными лигандами кальций-зависимым способом  и играют критическю роль в защите хозяев и в метастазировании опухолей, благодаря их способности  обеспечивать межклеточные взаимодействия.  P-selectin и E-selectin распознают глюкоконъюгаты, содержащие сиаловые группы, такие как sialyl Lewis X(SLex) и sialyl Lewis A (SLea)-содержащие молекулы. Помимо SLex углеводов P-selectin связывается с  sulfated proteoglycan, 3-sulfated galactosyl ceramide (sulfatide), и heparin. Эти конъюгаты обнаруживаются на поверхности нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и некоторых лимфоцитов. Соединение селектинов c SLex- или  SLea-содержащими углеводными структурами обнаруживается на нейтрофилах и моноцитах и, как полагают, является предварительной ступенью в рекрутировании лейкоцитов в области тканевых повреждений или воспаления. 

Selectins in angiogenesis

Имеется достаточно доказательств в пользу того, что селектины не только обеспечивают перемещение лейкоцитов вдоль поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов к сайту воспаления, но также функционируют в прогрессе и метастазировнии опухолей.  E-selectin и P-selectin участвуют в ангиогенезе.  Показано участие E-selectin в формировании капилляр-подобных трубочек и в хемотаксисе эндотелиальных клеток. In vivo, рекомбинантный растворимый E-selectin индуцирует неоваскуляризацию, если имплантирован в роговицу крыс. P-selectin способствует миграции эндотелиальных клеток дозово-зависимым способом, которая блокируется специфическими антителами.  In vitro, селектиновые лиганды, sialylated fucosylated олигосахариды, преимущественно синтезируются дифференцирующимися эндотелиальными клетками. Антитела против sialylated fucosylated олигосахаридов снижают образование капиллярных трубок в эндотелиальных клетках. Более того, anti-sialyl Lewis-X антитела ингибируют хемотаксис HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) в ответ на растворимый  E-selectin. Аналоги углеводов sialyl Lewis предупреждают миграцию и пролиферацию HUVEC  in vitro и in vivo.
Selectins and their ligands in metastasis
L-selectin м. облегчать наведение диссеминированных опухолевых клеток, возникших в результате метастазирования. Индукция E-selectin с помощью частичной гепатотомии способствует гематогенному печеночному метастазированию. Уровни сывороточных растворимых E и P selectin м. также играиь роль в прогрессе лимфом. У P selectin-дефицитных мышей существенно снижен рост подкожно имплантированных клеток карциномы колона человека и меньше легочных метастазов образуется при внутривенном введении. Предполагается, что клетки карциномы м. взаимодействаовать с тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелием посредством селектинов. Т.обр., тромбоциты формирую комплексы вокруг опухолевых клеток в кровеносном русле и облегчают метастазирование маскируя клетки от защитной системы хозяина. Агрегаты опухолевых клеток с тромбоцитами уменьшаются у  P-selectin-дефицитных мышей.
Естественно возникшие лиганды E-, P-, и L- селектинов являются в основном муцинового типа гликопротеинами, несущими sialylated, fucosylated гликаны. Имеются отдельные сайты связывания на муцинах для каждого селектина, позволяющие перекрестно связывать одной молекулой муцина более одного селектна. Муцины чувствительны к O-sialoglycoprotease, которая избирательно удаляет их с клеточной поверхности. Более того, повышенная экспрессия и изменение гликозилирования муциноы, как известно,  характерный признак  прогрессирующих карцином. Напр., sialylated T или Tn антигены и sialylated Lewis blood group антигены первоначально были описаны как ассоциировнные с опухолями антигены на муцинах. Избыточная экспрессия  sialylated fucosylated гликанов ассоциирует с плохим прогнозом в отношении карцином человека, таких как колоректальный рак, рак желудка, аденокарцинома легких и карцинома мочевого пузыря.  Повышенные уросни сиаловой кислоты на клеточной поверхности и  активность α2,3 sialyltransferase также ассоциированы с потенциалом печеночного метасатзирования рака толстой кишки.

Prevention of tumor growth and metastasis by modified carbohydrates

Используя соотв. антитела, выделены функциональные пептиды из библиотеки фаговых пептидов, которые связываются с anti Lewisy антителами, которые используют E selectin в качестве молекулы-мишени. Однако, эти пептиды не конкурируют с SLex или обладают кальций-зависимым связыванием. Недавно выявлены др. пептиды, которые связываются с E-selectin кальций-зависимым способом и ингибируют  SLex-зависимое экспреиментальное метастазирование опухолей. Др. подходом, который был использован, явилось обнаружение малых углeводных молекул, которые могут конкурировать за связывание селектинов с лигандами.  Slex один из таких олигосахаридов, которые м. распознаваться с помощью всех трех селектинов. Хотя эта и родственные ей молекулы кажутся  многообещающими для терапевтического использования, однако они имеют некоторые недостатки: они являются слабыми ингибиторами  (высокое сродство распознавания использует углеводные структуры высшего порядка, генерируемые с помощью образования кластеров сахарных цепей) и очень дорогостоящие для продукции в количествах, необходимых для лечения.  Ингибирование связывания селектина с его рецепторами, sialylated глюкоконюъгатами, за счет использования антител или антикоагулянта гепарина, также было использовано как механизм контроля за воспалением. Гепарин также использовался для уменьшения метастазирования в мышиных моделях перед исследованиями на человеке. Однако, анти-матастазирующий эффект не был результатом его анти-коагулирующих свойств.
Ранее было показано, что метастазирование опухолей облегчается тромбоцитами, которые образуют комплексы с лейкоцитами и опухолевыми клетками и участвуют в аресте таких emboli в кровеносных сосудах. Одиночная доза гепарина перед инъекцией опухолевых клеток предупреждает образование тромбоцитов, покрывающих опухолевые клетки, и редуцирует метастазирование благодаря повышению доступа лейкоцитов к опухолевым клеткам. P-selectin человека оказался даже более чувствительным к гепариновой блокаде, чем P-selectin мышей. Клинические испытания с heparin оказались кое в чем проблематичными как часть хемотерапии, т.к. химическая продукция гепарина вариаьбельна и гепарин м. вызывать проблемы со свертываемостью. Др. ингибитор P-selectin, P-selectin glycoprotein ligand (PSGL-1), который прошел успешно фазу II клинических испытаний по предупреждению ишемических reperfusion повреждений и последующего сворачивания, по-видимому, является хорошим кандидатом на роль противоопухолевого лекарства. Иследования лаборатории Ajit Varki (UCSD, CA, USA) показали, что клинические испытания гепарина д.б. возобновлены, особенно в период между инициальным обнаружением первичной опухоли и вплоть до хирургического удаления. Однако, появились сообщения о случаях опухолевых клеток, которые не имеют сайтов связывания с P-selectin, даже в контексте экспрессии sialyl Lewisx/a. Для таких опухолей д.б. использованы альтернативные механизмы взаимодействия с тромбоцитами.
Некоторые клинические испытания были проведены с основанными на углеводах противо-опухолевыми вакцинами. Среди антигенов-кандидатов были исследованы Lewisy, антиген, связанный с группами крови, который избыточно экспрессируется в различных карциномах человека  и синтетический globoH гексасахаридный конъюгат у пацитентов с опухолью простаты.

Синтетические гликоамины (гликоконюгаты аимнокислот ) Fru-D-Leu и Lac-L-Leu были также использованы как эффектиыне ингибиторы спонтанного метастазирования опухолей молочных желез человека у мышей  nude в качестве потенциального ингибитора  galectin-обусловленной  гомотипической агрегации.

Модифицированный естественный полисахарид,  modified citrus pectin (MCP), который происходит из  citrus pectin (CP), исследовался в качестве противоопухолевого агента.  Пектин это сложный высоко разветвленный полисахарид, богатый остатками галактозы, он присутствует в стенках клеток всех растительных тканей. Комерческий pectin в основном получают из цитрусовых (lime, lemon, grapefruit and orange), свеклы и яблок. Первоначально полагали, что CP связывает канцероген 1,2-dimethylhydrazine (DMH), и cвязывающая активность должна увеличиваться с увеличением pH. Пектины имеют длинные и регулярные  uronic (гладкие) и богатые rhamnose (hairy) области, несущие боковые нейтральные сахарные цепочки ( Рис. 2b).


Рис.2.  |  The structure of pectin. Pectin is a plant polysaccharide present in the cell wall of all plants. Commercial pectin is mostly derived from citrus fruits, beet and apples. (a) It consists of a long and regular uronic acid rich unbranched (smooth) region and a rhamnose-rich branched (hairy) region. (b) The hairy region of pectin is a branched structure. The backbone consists of galacturonic acid and rhamnose. The branches always arise from rhamnose. The side chains consist of neutral hexose and pentose carbohydrates.

.
Модификация CP в MCP с помощью увеличения pH связана с деградацией основной цепи galacturonic кислоты с помощью α элиминации (высокое pH), сопровождаемой частичной деградацией естественных углеводов(низкое pH), в результате образуются более короткие, простые углeводные цепточки в основном с тем же составом сахаров, что и в немодифицированном CP. Устанровлено, что MCP богаче galactose, rhamnose и xylose. MCP способен растворяться более эффективно в воде и лучше адсорбироваться  и использоваться в теле, чем ординарные пектины. Инъекции  MCP-обработанных клеток меланомы мыши B16 F1 мышам обнаруживают достоверное уменьшение колонизации легких.  Боле того, оральное применение MCPу самцов Copenhagen крыс, которым инъецировали клетки опухоли простаты длинии MAT-LyLu снижало спонтанную колонизацию легких дозово-зависимым образом. Установлено, что MCP взаимодействет с galectin-3-зависимой  tumor embolizationи т.обр., редуцирует метастазирование. Размер опухолей толстого кишеника, имплантированных в Balb/c мышей снижался при оральном применении MCP. Недавно сообщалось о снижении роста клеток и включения тимидина в ДНК и подавление циклина B, nm23, p34, и cdc2 после обработки культивируемых простатических JCA-1 клеток MCP. В то время как немодифицированный citrus pectin неспособен взаимодействовать с galectin-3, небольшой комплекс олигосахаридных единиц MCP м. комбинироваться с углевод-связывающим доменом galectin-3 и создавать помехи связыванию со специфическими рецепторами клеточной поверхности ( Рис. 3). CP блокирует связывание basic fibroblast growth factor (bFGF), связанного с ангиогенезом белка, с его рецептором FGFR в присутствии гепарина.


Рис.3.  |  A model of how an oligosaccharide, modified citrus pectin (MCP, yellow molecule), could interfere with the cell-cell recognition mediated by carbohydrate-binding proteins such as lectins. The oligosaccharides are smaller molecules containing various sugar moieties. These moieties can selectively bind to and block the recognition site of carbohydrate-binding proteins, which in turn are unable to bind to their natural ligand.

.
Сообщалось, что крысы, которых кормили на 15% CP обогащенной диетой, обнаруживали более высокий апоптический индекс в их толстом кишечнике. Снижение включения 3H-thymidineв ДНК и, соотв., роста клеток выявлено, когда простатические JCA-1клетки человека росли на среде, содержащей MCP. Пектины обнаруживали также антимутагенную активность против  nitroaromatic соединений. Ежедневное оральное применение MCP снижает рост имплантированных colon-25 опухолей у Balb/c мышей, а пищевые пектины снижают рост внутримышечно трансплантированных опухолей у мышей. В фазе II клинических испытаний на пациентах с colorectal carcinoma, MCP обнаружил положительную клиническую активность, у 5 изf 23 пациентов обнаружена стабилизация опухоли в период  2–6 месяцев и уменьшение опухоли у одного пациента.

LRH-1-dependent programming of mitochondrial glutamine processing drives liver cancer.
Pan Xu, Maaike H. Oosterveer, Sokrates Stein,et al.
Genes & Development, 2016; 30 (11): 1255 DOI: 10.1101/gad.277483.116



Fluorescent image of liver cells and chemical structure of glutamine.

Ученые из Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) нашли способ заставлять голодать печеночные раковые клетки путем блокирования белка, который необходим для разрушения глютамина -- не затрагивая нормальные клетки.
Прежде всего рак печени является второй ведущей причиной гибели от рака во всем мире, при этом лечение сильно ограничено. Клетки рака печени особенно склонны к аминокислоте глютамину, которая поддерживает их пролиферацию. Ученые из EPFL установили, что белок печени наз. "liver receptor homolog 1" (LRH-1) отвечает за переваривание глютамина в мелкие молекулы, которые с жадностью потребляются раковыми клетками печени. Поэтому блокирование LRH-1 заставляет раковые клетки голодать и существенно снижает развитие рака печени у мышей, не влияя на нормальные клетки.
LRH-1 является рецептором в ядре клетки, где он регулирует экспрессию разных огенов. Ученые разных групп в EPFL под руководством Kristina Schoonjans, установили, что LRH-1 координирует несколько ключевых генов, участвующих в метаболизме глютамина. Было установлено, что LRH-1 управляет развитием опухоли печени, помогая раковым клеткам конвертировать глютамин в молекулы, которые необходимы для пролиферации.
Это также д. означать, что нарушение функции LRH-1 в печени мыши д. защищать от развития рака печени. Именно это и было обнаружено у нокаутных мышей, генетически модифицированных, чтобы не экспрессировать LRH-1. После воздействия на них канцерогенов печень нокаутных мышей обнаруживала драматическое снижение опухолей. "Подавление этого пути путем ингибирования LRH-1 устраняет использование глютамина в качестве энергетического топлива и приводит раковые клетки у потрясающему метаболическому расстройству," говорит Pan Xu.
"Подавление LRH-1 может оказаться эффективным способом голодания только раковых клеток печени," говорит Kristina Schoonjans. Её лаб. активно занимается идентификацией новых химиотерапевтических агентов для воздействия на рак печени, разрабатывая специфические соединения, ингибирующие LRH-1. LRH-1 встречаетcя в высоких количествах в поджелудочной железе и яичниках.